|要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应;通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。



Adam Piore

【OR  商业新媒体】

位于华盛顿的美国国家儿童医学中心(Children’s National Medical Center)的一名医生曾告诉罗斯布拉特和她的伴侣比娜(Bina),她们的小女儿、当时只有9岁的珍妮西丝(Jenesis)患有一种罕见病,可能只有三年可活。珍妮西丝的心脏与肺部之间的动脉血管变窄,阻隔了氧气输送,也为她的心脏造成极大负担,因为心脏要异常艰难地通过细细的血管输送血液,就好像要用打结的水管泵水一样。这种名为肺动脉高压的病会持续恶化,除了肺移植以外没有其他获批的治疗方法,而儿童肺移植个案更几乎是闻所未闻。

“我直接动手, 自己钻研了一番,发现他说的是真的,”罗斯布拉特(Martine Rothblatt)回忆道,“这种病无药可医,所有患上此病的人都死了。”

于是,罗斯布拉特自己着手寻求治疗方法。在1990年代中期,年近40的她身家不菲,是一位航空业律师和通讯业企业家。她创办的公司包括卫星导航公司GeoStar,该公司前身是SiriusXMSatellite Radio。个人方面,罗斯布拉特也即将要转变成她一直想成为的人。不到几个月后,她就会接受变性手术,以马蒂娜的身份面对世界。

然而珍妮西丝确诊之后,罗斯布拉特连续多个晚上都在医院的地下室里,研读医学期刊上有关女儿的病的分子生物学内容。她在教科书上查阅不熟悉的术语和概念,追索注脚里提到的文章,并越来越坚信,科技能够解决女儿的病。“我只觉得自己别无选择,”她后来说,“现在我毕生的追求不是什么通过卫星移居其他星球;而是要拯救珍妮西丝。”

北卡罗来纳州的一间制药公司拥有罗斯布拉特认为具有前景的一种化合物,然而该公司却将其置之一旁,没有加以研发。那间公司的律师拒绝向个人授权,于是罗斯布拉特便创办了一间生物科技公司,组织了一个科学家团队,并说服那间制药公司接受她的投资。之后,利用Sirius 不久前举行首次公开招股(IPO)获得的大笔资金,他们将这种化合物开发成药物,经历了所需的临床试验,最终获得美国食品及药物管理局(U.S. Food and Drug Administration)的批准。这种药救了珍妮西丝,还有其他成千上万的人。

如今,罗斯布拉特的生物技术公司United Therapeutics价值约80亿美元。全世界逾10万人正依赖由这间公司生产,名为Remodulin 的救命药物,而罗斯布拉特则是美国薪酬最高的女性高层。今年36岁的珍妮西丝现在也在这间公司任职。

然而罗斯布拉特一直知道,她的任务只完成了一半。Remodulin 只能减缓病情,无法彻底根治,而且很难确定它在每名患者身上发挥的作用有多大。在未来的某一日,珍妮西丝的肺部仍有可能衰竭。唯一的长久之计依然是进行移植,而即使在肺源供应较多的年头里,需要进行肺移植的患者也只有不到1%能够获得肺源。2019年,约25万人死于末期肺衰竭,要不是在移植名单上的排名太后,就是因为其他原因无法获得肺源。

因此,罗斯布拉特再一次发誓要解决威胁女儿生命的问题。这一次面对的问题,是全球器官短缺。“我计算过了,”她说,“所以我决定要改变这个情况。”

United Therapeutics 每年的研发预算以亿计,还坐拥约20亿美元现金,这些资金支撑着罗斯布拉特和她的团队悄悄致力打造不需要器官捐赠者的制造技术。为了解决长期的器官短缺问题,几年前在马里兰州银泉市中心的United总部开始了小规模的行动,而现在通过收购及合作,这场小规模行动已经发展成为一个遍布美国的小型实验室及研究机构网络,它们都在尝试可能的解决方案。

在佛罗里达州杰克逊维尔,梅奥诊所(Mayo Clinic)的一群United工程技术人员正在测试一种肺灌注方法,这种技术可以帮助评估已受损的捐赠者肺部是否仍可用于移植。在新罕布什尔州曼彻斯特以及北卡罗来纳州的科技园区三角研究园(Research Triangle Park),United聘用了多个科学家团队,研究如何将人类干细胞植入去细胞化的(decellularized)动物器官,这是使用患者自身细胞样本实现3D打印器官的第一步。

现在,罗斯布拉特的公司正准备推进或许是最科幻的行动:在猪身上培养经过基因改造、可用于人体的器官。在阿拉巴马大学伯明翰分校,由罗斯布拉特设计的一个设施中,一些曾克隆小羊多利(第一个应用细胞核移植技术成功复制的哺乳类动物)的人员一直在帮助打造具有订制基因的一个小型猪群。每只猪至少有10个经过改造的基因,科学家说这些基因将使牠们的器官能被移植至人体,这些器官的大小更与人体器官差不多。肾脏是第一个目标器官,但不会是最后一个。几十年来,心脏移植手术普遍采用猪瓣膜,然而何不直接使用整个猪心脏呢?还有或许有朝一日能挽救珍妮西丝生命的肺部?

罗斯布拉特的团队所应对的挑战,在几十年来都曾难倒众多世界顶级的科学家。即使是接受来自人类捐赠者的器官,人体免疫系统也十分不稳定,更不用说猪的器官了。“器官必须通过几百种生物化学环节才能与人体互相配合,而药物只需要少数几个环节就能在人体中发挥作用,”罗斯布拉特说,“这在生物化学上的难度可是另一个级别的。”

一些关注United的分析师表示,这些研发的潜在突破似乎都太过遥远,无法计入他们对该公司收入的预测。但罗斯布拉特的团队在基因改造方面已经取得很大进展。该团队成功将经基因改造后的猪肾植入几只狒狒体内,而这些狒狒在接受移植后都生存了六个月以上。狒狒与人类的基因相似程度达到94%。2020年底,United 获FDA批准,将首个基因改造技术用于药物和食物。(这种基因改造技术去除了猪肉中一种常见的、会导致人体过敏反应的糖。)

该团队一直努力培育更先进的基因改造猪,供FDA审查。罗斯布拉特去年说,United最早应该能够在2022年开始使用猪的肾脏,进行经FDA批准的后期人体试验。她说,在那之后,心脏和肺部移植将不会再给人以科幻小说的感觉。她拒绝在相关内容发表前提供有关United 最新进展的资讯。

在1954年, 波士顿医生默里(Joseph Murray)成功进行了首宗人体器官移植手术,将23岁的赫里克(Ronald Herrick)的一颗肾脏移植到他的双胞胎兄弟理查(Richard Herrick)体内。由于两人的基因相似,赫里克的器官得以在兄弟体内存活,没有被理查的免疫系统当作外来物质攻击。1960年代早期,法国医生再次成功复制了该移植手术,他们使用的器官供体与受体没有血缘关係,但通过放射治疗暂时削弱了受体的免疫系统。1960年代末,活体心脏和胰腺移植得以开展,而肺和肠移植则在1980年代开始。

据非牟利组织器官共用联合网络(United Network for Organ Sharing)的数据,2019年,世界各地的医生破纪录进行了超过10万宗来自已故和活体捐赠者的器官移植。美国佔器官移植总数的40%左右,该国患者和保险公司为器官移植花费了130亿美元。

然而,器官供应与需求之间从来都有着极大的缺口。在美国,器官移植等待名单上有多达10.7万人,每9分钟就会增加一人,平均每天有17人在等待中死去。这些数字还不能完全代表真正的需求,因为不是所有人都能排进等候名单。等候名单依据的是一个复杂的公式,这个公式将移植机会偏向了那些最有可能存活的患者,以及被认为能从器官移植中受益最大的患者。单是肾脏移植就有巨大的需求:全世界有数以亿计的末期肾病患者需要依赖透析(dialysis)维持生命。

几十年来,科学家们一直梦想着研发出罗斯布拉特这样的解决方案,首先是在牛和猪身上培育心脏瓣膜,然后以化学程序处理以避免免疫系统出现排斥反应。大部份猪瓣膜在人体内可维持的时间为15年,但相比更耐用的碳基机械瓣膜,猪瓣膜有一个重大优点—使用人工机械瓣膜的患者必须终生服用抗凝血药物,以防止瓣膜周围形成可导致心脏病发作的血栓,而使用基因改造瓣膜的患者基本上可以正常生活。(在聚会上还能告诉大家自己身上有猪的零件,以博人一笑。)

然而,要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应。由于担心移植其他物种的器官可能会使潜伏在动物体内的古老反转录病毒(Retroviruses)威胁到人类,因此这个医学领域在爱滋病出现后基本上被放弃了。然而近年来,借助基因编辑技术的进步,分子生物学家得以重新绘制人体蓝图,其速度和精准度都是以往无法想像的。2015年,将基因编辑技术用于哺乳动物细胞的先驱人物丘奇(George Church)宣布,他和同事使用基因编辑技术,使猪胚胎中发现的62种反转录病毒失活。

“问题不在于能否成功,而是什么时候会成功,” EGNesis的总裁兼行政总裁塞克里(Paul Sekhri)说。EGNesis 是United的竞争对手,由丘奇参与创办,已筹资逾2.63亿美元。EGenesis今年表示,其最新从投资者手中募集的1.25亿美元资金将主要用于研究将动物肾脏移植到人体的方法,该公司的目标是在2023年进入临床试验阶段。

几位关注该公司的分析师说,他们认为罗斯布拉特有可能更快实现上述目标。“整体而言,罗斯布拉特是那种与众不同的人,”投资公司Wedbush Securities的分析师莫萨托斯(Liana Moussatos)说,“就我所见,一旦她对什么事情有想法,她就会想办法去实践。”

那是在1974年,20岁的罗斯布拉特还在读大学,到了塞席尔的一个偏远热带岛屿,一个当地人提到那里有一个世界一流的NASA卫星追踪站。当时的罗斯布拉特在世界各地到处跑,希望能在关于水门事件和越战那些令人沮丧的新闻报道外找到一些有意义的东西,她回忆说,自己被这种未来主义景象吸引,“就像蜜蜂被花吸引一样。”

那处设施坐落于印度洋中一座平顶、遍布棕榈树的山顶,她在那里认识了一位NASA工程师,后者解释了该基地两个巨大无比的白色卫星接收天线是如何从725公里之外、绕木星运行的太空飞行器接收讯号。那位工程师说,这个距离实在太远了,从发射器接收到的微弱讯号就好比从洛杉矶发现纽约市的一个电筒发出的光。

罗斯布拉特问那位工程师,如果将探测器的讯号发射器做成与接收天线一样大会怎么样?之后能不能将卫星天线做成电筒般的大小?那位工程师承认这有可能成真,罗斯布拉特由此看到了未来。“我要在轨道上建一个如房屋一样大小的卫星讯号发射天线,”她后来回忆自己当时的想法是这样的,“然后用小电筒般大小的天线连接整个世界。”

罗斯布拉特回到加州大学洛杉矶分校,写了一篇有关国际直播卫星(Direct Broadcast Satellites)的学士论文。后来她又获得了法学博士及工商管理硕士(MBA)学位,成为一名监管律师和企业家,专门从事卫星和宽频技术领域的工作。快40岁时,她已成为该领域的领军人物,与世界各地的政府和私人客户合作,共同研究如何使卫星技术商业化。她把从GeoStar 公司成功的汽车导航业务中获得的利润投资到Sirius 公司,并与她的妻子比娜一起抚养四个孩子。

但在1990年代初,珍妮西丝的气喘变得越来越频繁。她的身体以前只是难以负荷滑雪的强度,几年后却连上校车都非常困难了。她的嘴唇发紫,经常昏倒,上楼梯都成问题。1993年,她被诊断出肺动脉高压。

几个月后,Sirius 公开上市,所以钱不成问题。不久后的一天,罗斯布拉特向珍妮西丝的小儿心脏科医生展示了一小堆有关该病症的影印文章,以及曾就该病症撰写论文的40多位医生的名单。如果罗斯布拉特成立一个基金会来加速医生们的研究,这位心脏病医生是否愿意担任资助审查委员会的成员?(对方给出了肯定的回答。)

罗斯布拉特的一位受助者跟她说了Burroughs Wellcome的情况,当时这间公司是北卡罗来纳州的一间中型药物开发公司。初步结果表明,Burroughs的化合物能放鬆心脏动脉内壁的平滑肌肉组织,这可能有助于珍妮西丝这样的患者恢复正常的血液流动。但Burroughs在那不久前已经被葛兰素(Glaxo)收购,而后者停止了这项研究,同时也停止了预计年收入不足10亿美元的所有项目,并向参与研究的科学家发放了提早退休金。

罗斯布拉特前往葛兰素与相关人员见面,她十分紧张,浑身发抖。葛兰素的管理人员说,他们无意重启那种化合物的药物研发,也不会将其授权给既无临床开发技术、也没有员工的非牟利组织。于是罗斯布拉特创立了自己的公司,邀请了上述退休团队的所有成员来工作。

葛兰素时任研发主管贝尔(Bob Bell)回忆起罗斯布拉特后来某一次到访时与她会面的情景,并认为任何人将葛兰素搁置的企划开发成可行药物的可能都低于10%。事实上,在最终说服了贝尔及其上级同意授权该化合物之后,罗斯布拉特又用了一年时间才找到能将化学分子转换成可大规模生产药物的化学家—需要经历23个步骤才能安全地生产。

贝尔成了热情的支持者,最终还深深地以该交易为傲,这宗交易也救了很多人的生命,其中包括他的姐姐—现在他姐姐是United 的客户。葛兰素还可从Remodulin的利润中抽取10%的专利费。在之后多年里,这项利润已经以10亿起计。“我觉得这可能是我曾经做过的最佳商业决定,”贝尔说。

但Remodulin 只是罗斯布拉特计划的第一步。下一步,她希望掌握设计临床试验的细节,她认为这是领导一间生物技术公司的必备条件。结果,她获得了巴茨和伦敦医学院(Barts andthe London School of Medicine and Dentistry)的医学伦理博士学位。2003年,她发表了有关从动物移植器官到人类身上的博士学位论文,该论文是一本书,名为《你的生命还是我的生命:地球伦理学怎样解决异种器官移植中公共利益与私人利益的冲突》(Your Life or Mine: How Geoethics Can Resolve the Conflict Between Public and Private Interests in Xenotransplantation)。

人体在“一定程度上就是一部机器,”罗斯布拉特在书中写道,像汽车和飞机一样,如果有可能替换坏的零件,理论上就可以保持无限期地运转。她强调,尽管从去世的人或活体捐赠者身上获取器官的程序“比从制造商目录中订购后备零件要麻烦得多”,但很多人正致力解决这个问题。“由于这些行动,通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。”

罗斯布拉特开始研发的猪场位于维珍尼亚州的布莱克斯堡,距离维珍尼亚理工大学(Virginia Tech)的新哥特式校园不到5公里。在连绵的绿色山丘包围着的一片没有树的碎石地上,一排排长长的、货柜大小的拖车上面的几十个风扇和空气过滤器发出低沉、持续的嗡嗡声。

去年的一个下午,在其中一辆拖车里,一只巨大的母猪的臀部沾满泥土,躺在一个橙色的塑胶围栏上,五只小猪大声尖叫,互相踩着爬来爬去,争先恐后要喝奶。United 子公司Revivicor异种移植企划的负责人艾亚斯(David Ayares)指,这个组合其实不太寻常。原来,那只母猪并不是小猪的妈妈,而是比小猪们“大一些的版本”—它们都是克隆猪—全部都有着相同的遗传基因,由艾亚斯和他的团队注入胚胎的细胞核中,他们使用了艾亚斯以前的公司在1990年代克隆多利的技术。

“我们剔除了五个猪基因,加入了六个人类基因,让它与人体更相容,”艾亚斯说,“这些猪将会用在肾脏、心脏和肺移植的试验中。”

让在猪体内培育的器官与人类相容的关键在于两方面。首先,科学家必须确定并去除猪器官中最有可能触发人体免疫系统警报的所有蛋白质。然后,他们必须弄清楚,哪些人类基因能够产生让身体误以为移植器官是本来就有的,从而欺骗人体接受移植器官。

第一个任务十分艰巨。为了加快进度,罗斯布拉特的团队在实验室进行一系列测试,检测他们经过基因改造的猪细胞能否避免被人体免疫系统排斥。基因分析能一次过测量多达5万个基因的活动,看看哪些基因与器官排斥反应有关。通过这种检测,该公司能够锁定特定基因,然后用基因工程技术激活或剔除这种基因。

然而,这项工作才刚刚开始。虽然艾亚斯和他的团队表示,他们已经解决了猪肾脏甚至心脏的大部份问题,但针对猪肺进行适当的基因改造,使其能与人体免疫系统相容,这方面却远远未成功。肺部是人体对空气中病原体的最后一道防线,因此比大部份器官更容易产生排斥反应。去年,艾亚斯说他的团队将肺部存活时间从三小时提高到了一个月以上,并将在此基础上继续努力。但他们需要将存活时间提高至六个月的标准,才能开始人体试验。即使到了那一步,这项工作也仍然没结束。

“即使是United能够开始第一个肺部移植,肯定也远远称不上完美,”投资银行Oppenheimer的分析师哈辛格(Hartaj Singh)说,“它会像福特T型车(Model T Ford)一样,100年后,可能那个肺会培育得更好,更容易移植给患者。”

珍妮西丝不久前庆祝了36岁生日,身体健康状况良好,但罗斯布拉特和她的团队总觉得自己在与时间赛跑。现在,珍妮西丝是United的企业网真(Telepresence,一种能带来仿似与真人面对面沟通体验的视像会议系统)和机械人技术的项目负责人,她曾在销售会议上负责汇报,在年终假日聚会上总结了公司的年度业绩,还告诉了人们她身体的隐患。(长途远足依然是她身体无法负担的运动。)

“一切都变得非常现实,”艾亚斯如此评价与珍妮西丝和马蒂娜(罗斯布拉特)在移植方面的合作,“因为当你参加季度会议时,对面不是什么统计专家,或者设计临床试验的人,会议桌的另一边是马蒂娜(罗斯布拉特),她跟你说:’我希望你能实现你的目标,因为我女儿需要来自你的猪的肺。’如果出现延迟,或是有什么项目提前完成了,那些庆祝和挑战都是出于个人的。”■


(注:本文仅代表作者个人观点。责编邮箱    info@or123.net)



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“它” 将器官捐赠给人类

发布日期:2021-10-13 16:12
|要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应;通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。



Adam Piore

【OR  商业新媒体】

位于华盛顿的美国国家儿童医学中心(Children’s National Medical Center)的一名医生曾告诉罗斯布拉特和她的伴侣比娜(Bina),她们的小女儿、当时只有9岁的珍妮西丝(Jenesis)患有一种罕见病,可能只有三年可活。珍妮西丝的心脏与肺部之间的动脉血管变窄,阻隔了氧气输送,也为她的心脏造成极大负担,因为心脏要异常艰难地通过细细的血管输送血液,就好像要用打结的水管泵水一样。这种名为肺动脉高压的病会持续恶化,除了肺移植以外没有其他获批的治疗方法,而儿童肺移植个案更几乎是闻所未闻。

“我直接动手, 自己钻研了一番,发现他说的是真的,”罗斯布拉特(Martine Rothblatt)回忆道,“这种病无药可医,所有患上此病的人都死了。”

于是,罗斯布拉特自己着手寻求治疗方法。在1990年代中期,年近40的她身家不菲,是一位航空业律师和通讯业企业家。她创办的公司包括卫星导航公司GeoStar,该公司前身是SiriusXMSatellite Radio。个人方面,罗斯布拉特也即将要转变成她一直想成为的人。不到几个月后,她就会接受变性手术,以马蒂娜的身份面对世界。

然而珍妮西丝确诊之后,罗斯布拉特连续多个晚上都在医院的地下室里,研读医学期刊上有关女儿的病的分子生物学内容。她在教科书上查阅不熟悉的术语和概念,追索注脚里提到的文章,并越来越坚信,科技能够解决女儿的病。“我只觉得自己别无选择,”她后来说,“现在我毕生的追求不是什么通过卫星移居其他星球;而是要拯救珍妮西丝。”

北卡罗来纳州的一间制药公司拥有罗斯布拉特认为具有前景的一种化合物,然而该公司却将其置之一旁,没有加以研发。那间公司的律师拒绝向个人授权,于是罗斯布拉特便创办了一间生物科技公司,组织了一个科学家团队,并说服那间制药公司接受她的投资。之后,利用Sirius 不久前举行首次公开招股(IPO)获得的大笔资金,他们将这种化合物开发成药物,经历了所需的临床试验,最终获得美国食品及药物管理局(U.S. Food and Drug Administration)的批准。这种药救了珍妮西丝,还有其他成千上万的人。

如今,罗斯布拉特的生物技术公司United Therapeutics价值约80亿美元。全世界逾10万人正依赖由这间公司生产,名为Remodulin 的救命药物,而罗斯布拉特则是美国薪酬最高的女性高层。今年36岁的珍妮西丝现在也在这间公司任职。

然而罗斯布拉特一直知道,她的任务只完成了一半。Remodulin 只能减缓病情,无法彻底根治,而且很难确定它在每名患者身上发挥的作用有多大。在未来的某一日,珍妮西丝的肺部仍有可能衰竭。唯一的长久之计依然是进行移植,而即使在肺源供应较多的年头里,需要进行肺移植的患者也只有不到1%能够获得肺源。2019年,约25万人死于末期肺衰竭,要不是在移植名单上的排名太后,就是因为其他原因无法获得肺源。

因此,罗斯布拉特再一次发誓要解决威胁女儿生命的问题。这一次面对的问题,是全球器官短缺。“我计算过了,”她说,“所以我决定要改变这个情况。”

United Therapeutics 每年的研发预算以亿计,还坐拥约20亿美元现金,这些资金支撑着罗斯布拉特和她的团队悄悄致力打造不需要器官捐赠者的制造技术。为了解决长期的器官短缺问题,几年前在马里兰州银泉市中心的United总部开始了小规模的行动,而现在通过收购及合作,这场小规模行动已经发展成为一个遍布美国的小型实验室及研究机构网络,它们都在尝试可能的解决方案。

在佛罗里达州杰克逊维尔,梅奥诊所(Mayo Clinic)的一群United工程技术人员正在测试一种肺灌注方法,这种技术可以帮助评估已受损的捐赠者肺部是否仍可用于移植。在新罕布什尔州曼彻斯特以及北卡罗来纳州的科技园区三角研究园(Research Triangle Park),United聘用了多个科学家团队,研究如何将人类干细胞植入去细胞化的(decellularized)动物器官,这是使用患者自身细胞样本实现3D打印器官的第一步。

现在,罗斯布拉特的公司正准备推进或许是最科幻的行动:在猪身上培养经过基因改造、可用于人体的器官。在阿拉巴马大学伯明翰分校,由罗斯布拉特设计的一个设施中,一些曾克隆小羊多利(第一个应用细胞核移植技术成功复制的哺乳类动物)的人员一直在帮助打造具有订制基因的一个小型猪群。每只猪至少有10个经过改造的基因,科学家说这些基因将使牠们的器官能被移植至人体,这些器官的大小更与人体器官差不多。肾脏是第一个目标器官,但不会是最后一个。几十年来,心脏移植手术普遍采用猪瓣膜,然而何不直接使用整个猪心脏呢?还有或许有朝一日能挽救珍妮西丝生命的肺部?

罗斯布拉特的团队所应对的挑战,在几十年来都曾难倒众多世界顶级的科学家。即使是接受来自人类捐赠者的器官,人体免疫系统也十分不稳定,更不用说猪的器官了。“器官必须通过几百种生物化学环节才能与人体互相配合,而药物只需要少数几个环节就能在人体中发挥作用,”罗斯布拉特说,“这在生物化学上的难度可是另一个级别的。”

一些关注United的分析师表示,这些研发的潜在突破似乎都太过遥远,无法计入他们对该公司收入的预测。但罗斯布拉特的团队在基因改造方面已经取得很大进展。该团队成功将经基因改造后的猪肾植入几只狒狒体内,而这些狒狒在接受移植后都生存了六个月以上。狒狒与人类的基因相似程度达到94%。2020年底,United 获FDA批准,将首个基因改造技术用于药物和食物。(这种基因改造技术去除了猪肉中一种常见的、会导致人体过敏反应的糖。)

该团队一直努力培育更先进的基因改造猪,供FDA审查。罗斯布拉特去年说,United最早应该能够在2022年开始使用猪的肾脏,进行经FDA批准的后期人体试验。她说,在那之后,心脏和肺部移植将不会再给人以科幻小说的感觉。她拒绝在相关内容发表前提供有关United 最新进展的资讯。

在1954年, 波士顿医生默里(Joseph Murray)成功进行了首宗人体器官移植手术,将23岁的赫里克(Ronald Herrick)的一颗肾脏移植到他的双胞胎兄弟理查(Richard Herrick)体内。由于两人的基因相似,赫里克的器官得以在兄弟体内存活,没有被理查的免疫系统当作外来物质攻击。1960年代早期,法国医生再次成功复制了该移植手术,他们使用的器官供体与受体没有血缘关係,但通过放射治疗暂时削弱了受体的免疫系统。1960年代末,活体心脏和胰腺移植得以开展,而肺和肠移植则在1980年代开始。

据非牟利组织器官共用联合网络(United Network for Organ Sharing)的数据,2019年,世界各地的医生破纪录进行了超过10万宗来自已故和活体捐赠者的器官移植。美国佔器官移植总数的40%左右,该国患者和保险公司为器官移植花费了130亿美元。

然而,器官供应与需求之间从来都有着极大的缺口。在美国,器官移植等待名单上有多达10.7万人,每9分钟就会增加一人,平均每天有17人在等待中死去。这些数字还不能完全代表真正的需求,因为不是所有人都能排进等候名单。等候名单依据的是一个复杂的公式,这个公式将移植机会偏向了那些最有可能存活的患者,以及被认为能从器官移植中受益最大的患者。单是肾脏移植就有巨大的需求:全世界有数以亿计的末期肾病患者需要依赖透析(dialysis)维持生命。

几十年来,科学家们一直梦想着研发出罗斯布拉特这样的解决方案,首先是在牛和猪身上培育心脏瓣膜,然后以化学程序处理以避免免疫系统出现排斥反应。大部份猪瓣膜在人体内可维持的时间为15年,但相比更耐用的碳基机械瓣膜,猪瓣膜有一个重大优点—使用人工机械瓣膜的患者必须终生服用抗凝血药物,以防止瓣膜周围形成可导致心脏病发作的血栓,而使用基因改造瓣膜的患者基本上可以正常生活。(在聚会上还能告诉大家自己身上有猪的零件,以博人一笑。)

然而,要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应。由于担心移植其他物种的器官可能会使潜伏在动物体内的古老反转录病毒(Retroviruses)威胁到人类,因此这个医学领域在爱滋病出现后基本上被放弃了。然而近年来,借助基因编辑技术的进步,分子生物学家得以重新绘制人体蓝图,其速度和精准度都是以往无法想像的。2015年,将基因编辑技术用于哺乳动物细胞的先驱人物丘奇(George Church)宣布,他和同事使用基因编辑技术,使猪胚胎中发现的62种反转录病毒失活。

“问题不在于能否成功,而是什么时候会成功,” EGNesis的总裁兼行政总裁塞克里(Paul Sekhri)说。EGNesis 是United的竞争对手,由丘奇参与创办,已筹资逾2.63亿美元。EGenesis今年表示,其最新从投资者手中募集的1.25亿美元资金将主要用于研究将动物肾脏移植到人体的方法,该公司的目标是在2023年进入临床试验阶段。

几位关注该公司的分析师说,他们认为罗斯布拉特有可能更快实现上述目标。“整体而言,罗斯布拉特是那种与众不同的人,”投资公司Wedbush Securities的分析师莫萨托斯(Liana Moussatos)说,“就我所见,一旦她对什么事情有想法,她就会想办法去实践。”

那是在1974年,20岁的罗斯布拉特还在读大学,到了塞席尔的一个偏远热带岛屿,一个当地人提到那里有一个世界一流的NASA卫星追踪站。当时的罗斯布拉特在世界各地到处跑,希望能在关于水门事件和越战那些令人沮丧的新闻报道外找到一些有意义的东西,她回忆说,自己被这种未来主义景象吸引,“就像蜜蜂被花吸引一样。”

那处设施坐落于印度洋中一座平顶、遍布棕榈树的山顶,她在那里认识了一位NASA工程师,后者解释了该基地两个巨大无比的白色卫星接收天线是如何从725公里之外、绕木星运行的太空飞行器接收讯号。那位工程师说,这个距离实在太远了,从发射器接收到的微弱讯号就好比从洛杉矶发现纽约市的一个电筒发出的光。

罗斯布拉特问那位工程师,如果将探测器的讯号发射器做成与接收天线一样大会怎么样?之后能不能将卫星天线做成电筒般的大小?那位工程师承认这有可能成真,罗斯布拉特由此看到了未来。“我要在轨道上建一个如房屋一样大小的卫星讯号发射天线,”她后来回忆自己当时的想法是这样的,“然后用小电筒般大小的天线连接整个世界。”

罗斯布拉特回到加州大学洛杉矶分校,写了一篇有关国际直播卫星(Direct Broadcast Satellites)的学士论文。后来她又获得了法学博士及工商管理硕士(MBA)学位,成为一名监管律师和企业家,专门从事卫星和宽频技术领域的工作。快40岁时,她已成为该领域的领军人物,与世界各地的政府和私人客户合作,共同研究如何使卫星技术商业化。她把从GeoStar 公司成功的汽车导航业务中获得的利润投资到Sirius 公司,并与她的妻子比娜一起抚养四个孩子。

但在1990年代初,珍妮西丝的气喘变得越来越频繁。她的身体以前只是难以负荷滑雪的强度,几年后却连上校车都非常困难了。她的嘴唇发紫,经常昏倒,上楼梯都成问题。1993年,她被诊断出肺动脉高压。

几个月后,Sirius 公开上市,所以钱不成问题。不久后的一天,罗斯布拉特向珍妮西丝的小儿心脏科医生展示了一小堆有关该病症的影印文章,以及曾就该病症撰写论文的40多位医生的名单。如果罗斯布拉特成立一个基金会来加速医生们的研究,这位心脏病医生是否愿意担任资助审查委员会的成员?(对方给出了肯定的回答。)

罗斯布拉特的一位受助者跟她说了Burroughs Wellcome的情况,当时这间公司是北卡罗来纳州的一间中型药物开发公司。初步结果表明,Burroughs的化合物能放鬆心脏动脉内壁的平滑肌肉组织,这可能有助于珍妮西丝这样的患者恢复正常的血液流动。但Burroughs在那不久前已经被葛兰素(Glaxo)收购,而后者停止了这项研究,同时也停止了预计年收入不足10亿美元的所有项目,并向参与研究的科学家发放了提早退休金。

罗斯布拉特前往葛兰素与相关人员见面,她十分紧张,浑身发抖。葛兰素的管理人员说,他们无意重启那种化合物的药物研发,也不会将其授权给既无临床开发技术、也没有员工的非牟利组织。于是罗斯布拉特创立了自己的公司,邀请了上述退休团队的所有成员来工作。

葛兰素时任研发主管贝尔(Bob Bell)回忆起罗斯布拉特后来某一次到访时与她会面的情景,并认为任何人将葛兰素搁置的企划开发成可行药物的可能都低于10%。事实上,在最终说服了贝尔及其上级同意授权该化合物之后,罗斯布拉特又用了一年时间才找到能将化学分子转换成可大规模生产药物的化学家—需要经历23个步骤才能安全地生产。

贝尔成了热情的支持者,最终还深深地以该交易为傲,这宗交易也救了很多人的生命,其中包括他的姐姐—现在他姐姐是United 的客户。葛兰素还可从Remodulin的利润中抽取10%的专利费。在之后多年里,这项利润已经以10亿起计。“我觉得这可能是我曾经做过的最佳商业决定,”贝尔说。

但Remodulin 只是罗斯布拉特计划的第一步。下一步,她希望掌握设计临床试验的细节,她认为这是领导一间生物技术公司的必备条件。结果,她获得了巴茨和伦敦医学院(Barts andthe London School of Medicine and Dentistry)的医学伦理博士学位。2003年,她发表了有关从动物移植器官到人类身上的博士学位论文,该论文是一本书,名为《你的生命还是我的生命:地球伦理学怎样解决异种器官移植中公共利益与私人利益的冲突》(Your Life or Mine: How Geoethics Can Resolve the Conflict Between Public and Private Interests in Xenotransplantation)。

人体在“一定程度上就是一部机器,”罗斯布拉特在书中写道,像汽车和飞机一样,如果有可能替换坏的零件,理论上就可以保持无限期地运转。她强调,尽管从去世的人或活体捐赠者身上获取器官的程序“比从制造商目录中订购后备零件要麻烦得多”,但很多人正致力解决这个问题。“由于这些行动,通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。”

罗斯布拉特开始研发的猪场位于维珍尼亚州的布莱克斯堡,距离维珍尼亚理工大学(Virginia Tech)的新哥特式校园不到5公里。在连绵的绿色山丘包围着的一片没有树的碎石地上,一排排长长的、货柜大小的拖车上面的几十个风扇和空气过滤器发出低沉、持续的嗡嗡声。

去年的一个下午,在其中一辆拖车里,一只巨大的母猪的臀部沾满泥土,躺在一个橙色的塑胶围栏上,五只小猪大声尖叫,互相踩着爬来爬去,争先恐后要喝奶。United 子公司Revivicor异种移植企划的负责人艾亚斯(David Ayares)指,这个组合其实不太寻常。原来,那只母猪并不是小猪的妈妈,而是比小猪们“大一些的版本”—它们都是克隆猪—全部都有着相同的遗传基因,由艾亚斯和他的团队注入胚胎的细胞核中,他们使用了艾亚斯以前的公司在1990年代克隆多利的技术。

“我们剔除了五个猪基因,加入了六个人类基因,让它与人体更相容,”艾亚斯说,“这些猪将会用在肾脏、心脏和肺移植的试验中。”

让在猪体内培育的器官与人类相容的关键在于两方面。首先,科学家必须确定并去除猪器官中最有可能触发人体免疫系统警报的所有蛋白质。然后,他们必须弄清楚,哪些人类基因能够产生让身体误以为移植器官是本来就有的,从而欺骗人体接受移植器官。

第一个任务十分艰巨。为了加快进度,罗斯布拉特的团队在实验室进行一系列测试,检测他们经过基因改造的猪细胞能否避免被人体免疫系统排斥。基因分析能一次过测量多达5万个基因的活动,看看哪些基因与器官排斥反应有关。通过这种检测,该公司能够锁定特定基因,然后用基因工程技术激活或剔除这种基因。

然而,这项工作才刚刚开始。虽然艾亚斯和他的团队表示,他们已经解决了猪肾脏甚至心脏的大部份问题,但针对猪肺进行适当的基因改造,使其能与人体免疫系统相容,这方面却远远未成功。肺部是人体对空气中病原体的最后一道防线,因此比大部份器官更容易产生排斥反应。去年,艾亚斯说他的团队将肺部存活时间从三小时提高到了一个月以上,并将在此基础上继续努力。但他们需要将存活时间提高至六个月的标准,才能开始人体试验。即使到了那一步,这项工作也仍然没结束。

“即使是United能够开始第一个肺部移植,肯定也远远称不上完美,”投资银行Oppenheimer的分析师哈辛格(Hartaj Singh)说,“它会像福特T型车(Model T Ford)一样,100年后,可能那个肺会培育得更好,更容易移植给患者。”

珍妮西丝不久前庆祝了36岁生日,身体健康状况良好,但罗斯布拉特和她的团队总觉得自己在与时间赛跑。现在,珍妮西丝是United的企业网真(Telepresence,一种能带来仿似与真人面对面沟通体验的视像会议系统)和机械人技术的项目负责人,她曾在销售会议上负责汇报,在年终假日聚会上总结了公司的年度业绩,还告诉了人们她身体的隐患。(长途远足依然是她身体无法负担的运动。)

“一切都变得非常现实,”艾亚斯如此评价与珍妮西丝和马蒂娜(罗斯布拉特)在移植方面的合作,“因为当你参加季度会议时,对面不是什么统计专家,或者设计临床试验的人,会议桌的另一边是马蒂娜(罗斯布拉特),她跟你说:’我希望你能实现你的目标,因为我女儿需要来自你的猪的肺。’如果出现延迟,或是有什么项目提前完成了,那些庆祝和挑战都是出于个人的。”■


(注:本文仅代表作者个人观点。责编邮箱    info@or123.net)



|要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应;通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。



Adam Piore

【OR  商业新媒体】

位于华盛顿的美国国家儿童医学中心(Children’s National Medical Center)的一名医生曾告诉罗斯布拉特和她的伴侣比娜(Bina),她们的小女儿、当时只有9岁的珍妮西丝(Jenesis)患有一种罕见病,可能只有三年可活。珍妮西丝的心脏与肺部之间的动脉血管变窄,阻隔了氧气输送,也为她的心脏造成极大负担,因为心脏要异常艰难地通过细细的血管输送血液,就好像要用打结的水管泵水一样。这种名为肺动脉高压的病会持续恶化,除了肺移植以外没有其他获批的治疗方法,而儿童肺移植个案更几乎是闻所未闻。

“我直接动手, 自己钻研了一番,发现他说的是真的,”罗斯布拉特(Martine Rothblatt)回忆道,“这种病无药可医,所有患上此病的人都死了。”

于是,罗斯布拉特自己着手寻求治疗方法。在1990年代中期,年近40的她身家不菲,是一位航空业律师和通讯业企业家。她创办的公司包括卫星导航公司GeoStar,该公司前身是SiriusXMSatellite Radio。个人方面,罗斯布拉特也即将要转变成她一直想成为的人。不到几个月后,她就会接受变性手术,以马蒂娜的身份面对世界。

然而珍妮西丝确诊之后,罗斯布拉特连续多个晚上都在医院的地下室里,研读医学期刊上有关女儿的病的分子生物学内容。她在教科书上查阅不熟悉的术语和概念,追索注脚里提到的文章,并越来越坚信,科技能够解决女儿的病。“我只觉得自己别无选择,”她后来说,“现在我毕生的追求不是什么通过卫星移居其他星球;而是要拯救珍妮西丝。”

北卡罗来纳州的一间制药公司拥有罗斯布拉特认为具有前景的一种化合物,然而该公司却将其置之一旁,没有加以研发。那间公司的律师拒绝向个人授权,于是罗斯布拉特便创办了一间生物科技公司,组织了一个科学家团队,并说服那间制药公司接受她的投资。之后,利用Sirius 不久前举行首次公开招股(IPO)获得的大笔资金,他们将这种化合物开发成药物,经历了所需的临床试验,最终获得美国食品及药物管理局(U.S. Food and Drug Administration)的批准。这种药救了珍妮西丝,还有其他成千上万的人。

如今,罗斯布拉特的生物技术公司United Therapeutics价值约80亿美元。全世界逾10万人正依赖由这间公司生产,名为Remodulin 的救命药物,而罗斯布拉特则是美国薪酬最高的女性高层。今年36岁的珍妮西丝现在也在这间公司任职。

然而罗斯布拉特一直知道,她的任务只完成了一半。Remodulin 只能减缓病情,无法彻底根治,而且很难确定它在每名患者身上发挥的作用有多大。在未来的某一日,珍妮西丝的肺部仍有可能衰竭。唯一的长久之计依然是进行移植,而即使在肺源供应较多的年头里,需要进行肺移植的患者也只有不到1%能够获得肺源。2019年,约25万人死于末期肺衰竭,要不是在移植名单上的排名太后,就是因为其他原因无法获得肺源。

因此,罗斯布拉特再一次发誓要解决威胁女儿生命的问题。这一次面对的问题,是全球器官短缺。“我计算过了,”她说,“所以我决定要改变这个情况。”

United Therapeutics 每年的研发预算以亿计,还坐拥约20亿美元现金,这些资金支撑着罗斯布拉特和她的团队悄悄致力打造不需要器官捐赠者的制造技术。为了解决长期的器官短缺问题,几年前在马里兰州银泉市中心的United总部开始了小规模的行动,而现在通过收购及合作,这场小规模行动已经发展成为一个遍布美国的小型实验室及研究机构网络,它们都在尝试可能的解决方案。

在佛罗里达州杰克逊维尔,梅奥诊所(Mayo Clinic)的一群United工程技术人员正在测试一种肺灌注方法,这种技术可以帮助评估已受损的捐赠者肺部是否仍可用于移植。在新罕布什尔州曼彻斯特以及北卡罗来纳州的科技园区三角研究园(Research Triangle Park),United聘用了多个科学家团队,研究如何将人类干细胞植入去细胞化的(decellularized)动物器官,这是使用患者自身细胞样本实现3D打印器官的第一步。

现在,罗斯布拉特的公司正准备推进或许是最科幻的行动:在猪身上培养经过基因改造、可用于人体的器官。在阿拉巴马大学伯明翰分校,由罗斯布拉特设计的一个设施中,一些曾克隆小羊多利(第一个应用细胞核移植技术成功复制的哺乳类动物)的人员一直在帮助打造具有订制基因的一个小型猪群。每只猪至少有10个经过改造的基因,科学家说这些基因将使牠们的器官能被移植至人体,这些器官的大小更与人体器官差不多。肾脏是第一个目标器官,但不会是最后一个。几十年来,心脏移植手术普遍采用猪瓣膜,然而何不直接使用整个猪心脏呢?还有或许有朝一日能挽救珍妮西丝生命的肺部?

罗斯布拉特的团队所应对的挑战,在几十年来都曾难倒众多世界顶级的科学家。即使是接受来自人类捐赠者的器官,人体免疫系统也十分不稳定,更不用说猪的器官了。“器官必须通过几百种生物化学环节才能与人体互相配合,而药物只需要少数几个环节就能在人体中发挥作用,”罗斯布拉特说,“这在生物化学上的难度可是另一个级别的。”

一些关注United的分析师表示,这些研发的潜在突破似乎都太过遥远,无法计入他们对该公司收入的预测。但罗斯布拉特的团队在基因改造方面已经取得很大进展。该团队成功将经基因改造后的猪肾植入几只狒狒体内,而这些狒狒在接受移植后都生存了六个月以上。狒狒与人类的基因相似程度达到94%。2020年底,United 获FDA批准,将首个基因改造技术用于药物和食物。(这种基因改造技术去除了猪肉中一种常见的、会导致人体过敏反应的糖。)

该团队一直努力培育更先进的基因改造猪,供FDA审查。罗斯布拉特去年说,United最早应该能够在2022年开始使用猪的肾脏,进行经FDA批准的后期人体试验。她说,在那之后,心脏和肺部移植将不会再给人以科幻小说的感觉。她拒绝在相关内容发表前提供有关United 最新进展的资讯。

在1954年, 波士顿医生默里(Joseph Murray)成功进行了首宗人体器官移植手术,将23岁的赫里克(Ronald Herrick)的一颗肾脏移植到他的双胞胎兄弟理查(Richard Herrick)体内。由于两人的基因相似,赫里克的器官得以在兄弟体内存活,没有被理查的免疫系统当作外来物质攻击。1960年代早期,法国医生再次成功复制了该移植手术,他们使用的器官供体与受体没有血缘关係,但通过放射治疗暂时削弱了受体的免疫系统。1960年代末,活体心脏和胰腺移植得以开展,而肺和肠移植则在1980年代开始。

据非牟利组织器官共用联合网络(United Network for Organ Sharing)的数据,2019年,世界各地的医生破纪录进行了超过10万宗来自已故和活体捐赠者的器官移植。美国佔器官移植总数的40%左右,该国患者和保险公司为器官移植花费了130亿美元。

然而,器官供应与需求之间从来都有着极大的缺口。在美国,器官移植等待名单上有多达10.7万人,每9分钟就会增加一人,平均每天有17人在等待中死去。这些数字还不能完全代表真正的需求,因为不是所有人都能排进等候名单。等候名单依据的是一个复杂的公式,这个公式将移植机会偏向了那些最有可能存活的患者,以及被认为能从器官移植中受益最大的患者。单是肾脏移植就有巨大的需求:全世界有数以亿计的末期肾病患者需要依赖透析(dialysis)维持生命。

几十年来,科学家们一直梦想着研发出罗斯布拉特这样的解决方案,首先是在牛和猪身上培育心脏瓣膜,然后以化学程序处理以避免免疫系统出现排斥反应。大部份猪瓣膜在人体内可维持的时间为15年,但相比更耐用的碳基机械瓣膜,猪瓣膜有一个重大优点—使用人工机械瓣膜的患者必须终生服用抗凝血药物,以防止瓣膜周围形成可导致心脏病发作的血栓,而使用基因改造瓣膜的患者基本上可以正常生活。(在聚会上还能告诉大家自己身上有猪的零件,以博人一笑。)

然而,要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应。由于担心移植其他物种的器官可能会使潜伏在动物体内的古老反转录病毒(Retroviruses)威胁到人类,因此这个医学领域在爱滋病出现后基本上被放弃了。然而近年来,借助基因编辑技术的进步,分子生物学家得以重新绘制人体蓝图,其速度和精准度都是以往无法想像的。2015年,将基因编辑技术用于哺乳动物细胞的先驱人物丘奇(George Church)宣布,他和同事使用基因编辑技术,使猪胚胎中发现的62种反转录病毒失活。

“问题不在于能否成功,而是什么时候会成功,” EGNesis的总裁兼行政总裁塞克里(Paul Sekhri)说。EGNesis 是United的竞争对手,由丘奇参与创办,已筹资逾2.63亿美元。EGenesis今年表示,其最新从投资者手中募集的1.25亿美元资金将主要用于研究将动物肾脏移植到人体的方法,该公司的目标是在2023年进入临床试验阶段。

几位关注该公司的分析师说,他们认为罗斯布拉特有可能更快实现上述目标。“整体而言,罗斯布拉特是那种与众不同的人,”投资公司Wedbush Securities的分析师莫萨托斯(Liana Moussatos)说,“就我所见,一旦她对什么事情有想法,她就会想办法去实践。”

那是在1974年,20岁的罗斯布拉特还在读大学,到了塞席尔的一个偏远热带岛屿,一个当地人提到那里有一个世界一流的NASA卫星追踪站。当时的罗斯布拉特在世界各地到处跑,希望能在关于水门事件和越战那些令人沮丧的新闻报道外找到一些有意义的东西,她回忆说,自己被这种未来主义景象吸引,“就像蜜蜂被花吸引一样。”

那处设施坐落于印度洋中一座平顶、遍布棕榈树的山顶,她在那里认识了一位NASA工程师,后者解释了该基地两个巨大无比的白色卫星接收天线是如何从725公里之外、绕木星运行的太空飞行器接收讯号。那位工程师说,这个距离实在太远了,从发射器接收到的微弱讯号就好比从洛杉矶发现纽约市的一个电筒发出的光。

罗斯布拉特问那位工程师,如果将探测器的讯号发射器做成与接收天线一样大会怎么样?之后能不能将卫星天线做成电筒般的大小?那位工程师承认这有可能成真,罗斯布拉特由此看到了未来。“我要在轨道上建一个如房屋一样大小的卫星讯号发射天线,”她后来回忆自己当时的想法是这样的,“然后用小电筒般大小的天线连接整个世界。”

罗斯布拉特回到加州大学洛杉矶分校,写了一篇有关国际直播卫星(Direct Broadcast Satellites)的学士论文。后来她又获得了法学博士及工商管理硕士(MBA)学位,成为一名监管律师和企业家,专门从事卫星和宽频技术领域的工作。快40岁时,她已成为该领域的领军人物,与世界各地的政府和私人客户合作,共同研究如何使卫星技术商业化。她把从GeoStar 公司成功的汽车导航业务中获得的利润投资到Sirius 公司,并与她的妻子比娜一起抚养四个孩子。

但在1990年代初,珍妮西丝的气喘变得越来越频繁。她的身体以前只是难以负荷滑雪的强度,几年后却连上校车都非常困难了。她的嘴唇发紫,经常昏倒,上楼梯都成问题。1993年,她被诊断出肺动脉高压。

几个月后,Sirius 公开上市,所以钱不成问题。不久后的一天,罗斯布拉特向珍妮西丝的小儿心脏科医生展示了一小堆有关该病症的影印文章,以及曾就该病症撰写论文的40多位医生的名单。如果罗斯布拉特成立一个基金会来加速医生们的研究,这位心脏病医生是否愿意担任资助审查委员会的成员?(对方给出了肯定的回答。)

罗斯布拉特的一位受助者跟她说了Burroughs Wellcome的情况,当时这间公司是北卡罗来纳州的一间中型药物开发公司。初步结果表明,Burroughs的化合物能放鬆心脏动脉内壁的平滑肌肉组织,这可能有助于珍妮西丝这样的患者恢复正常的血液流动。但Burroughs在那不久前已经被葛兰素(Glaxo)收购,而后者停止了这项研究,同时也停止了预计年收入不足10亿美元的所有项目,并向参与研究的科学家发放了提早退休金。

罗斯布拉特前往葛兰素与相关人员见面,她十分紧张,浑身发抖。葛兰素的管理人员说,他们无意重启那种化合物的药物研发,也不会将其授权给既无临床开发技术、也没有员工的非牟利组织。于是罗斯布拉特创立了自己的公司,邀请了上述退休团队的所有成员来工作。

葛兰素时任研发主管贝尔(Bob Bell)回忆起罗斯布拉特后来某一次到访时与她会面的情景,并认为任何人将葛兰素搁置的企划开发成可行药物的可能都低于10%。事实上,在最终说服了贝尔及其上级同意授权该化合物之后,罗斯布拉特又用了一年时间才找到能将化学分子转换成可大规模生产药物的化学家—需要经历23个步骤才能安全地生产。

贝尔成了热情的支持者,最终还深深地以该交易为傲,这宗交易也救了很多人的生命,其中包括他的姐姐—现在他姐姐是United 的客户。葛兰素还可从Remodulin的利润中抽取10%的专利费。在之后多年里,这项利润已经以10亿起计。“我觉得这可能是我曾经做过的最佳商业决定,”贝尔说。

但Remodulin 只是罗斯布拉特计划的第一步。下一步,她希望掌握设计临床试验的细节,她认为这是领导一间生物技术公司的必备条件。结果,她获得了巴茨和伦敦医学院(Barts andthe London School of Medicine and Dentistry)的医学伦理博士学位。2003年,她发表了有关从动物移植器官到人类身上的博士学位论文,该论文是一本书,名为《你的生命还是我的生命:地球伦理学怎样解决异种器官移植中公共利益与私人利益的冲突》(Your Life or Mine: How Geoethics Can Resolve the Conflict Between Public and Private Interests in Xenotransplantation)。

人体在“一定程度上就是一部机器,”罗斯布拉特在书中写道,像汽车和飞机一样,如果有可能替换坏的零件,理论上就可以保持无限期地运转。她强调,尽管从去世的人或活体捐赠者身上获取器官的程序“比从制造商目录中订购后备零件要麻烦得多”,但很多人正致力解决这个问题。“由于这些行动,通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。”

罗斯布拉特开始研发的猪场位于维珍尼亚州的布莱克斯堡,距离维珍尼亚理工大学(Virginia Tech)的新哥特式校园不到5公里。在连绵的绿色山丘包围着的一片没有树的碎石地上,一排排长长的、货柜大小的拖车上面的几十个风扇和空气过滤器发出低沉、持续的嗡嗡声。

去年的一个下午,在其中一辆拖车里,一只巨大的母猪的臀部沾满泥土,躺在一个橙色的塑胶围栏上,五只小猪大声尖叫,互相踩着爬来爬去,争先恐后要喝奶。United 子公司Revivicor异种移植企划的负责人艾亚斯(David Ayares)指,这个组合其实不太寻常。原来,那只母猪并不是小猪的妈妈,而是比小猪们“大一些的版本”—它们都是克隆猪—全部都有着相同的遗传基因,由艾亚斯和他的团队注入胚胎的细胞核中,他们使用了艾亚斯以前的公司在1990年代克隆多利的技术。

“我们剔除了五个猪基因,加入了六个人类基因,让它与人体更相容,”艾亚斯说,“这些猪将会用在肾脏、心脏和肺移植的试验中。”

让在猪体内培育的器官与人类相容的关键在于两方面。首先,科学家必须确定并去除猪器官中最有可能触发人体免疫系统警报的所有蛋白质。然后,他们必须弄清楚,哪些人类基因能够产生让身体误以为移植器官是本来就有的,从而欺骗人体接受移植器官。

第一个任务十分艰巨。为了加快进度,罗斯布拉特的团队在实验室进行一系列测试,检测他们经过基因改造的猪细胞能否避免被人体免疫系统排斥。基因分析能一次过测量多达5万个基因的活动,看看哪些基因与器官排斥反应有关。通过这种检测,该公司能够锁定特定基因,然后用基因工程技术激活或剔除这种基因。

然而,这项工作才刚刚开始。虽然艾亚斯和他的团队表示,他们已经解决了猪肾脏甚至心脏的大部份问题,但针对猪肺进行适当的基因改造,使其能与人体免疫系统相容,这方面却远远未成功。肺部是人体对空气中病原体的最后一道防线,因此比大部份器官更容易产生排斥反应。去年,艾亚斯说他的团队将肺部存活时间从三小时提高到了一个月以上,并将在此基础上继续努力。但他们需要将存活时间提高至六个月的标准,才能开始人体试验。即使到了那一步,这项工作也仍然没结束。

“即使是United能够开始第一个肺部移植,肯定也远远称不上完美,”投资银行Oppenheimer的分析师哈辛格(Hartaj Singh)说,“它会像福特T型车(Model T Ford)一样,100年后,可能那个肺会培育得更好,更容易移植给患者。”

珍妮西丝不久前庆祝了36岁生日,身体健康状况良好,但罗斯布拉特和她的团队总觉得自己在与时间赛跑。现在,珍妮西丝是United的企业网真(Telepresence,一种能带来仿似与真人面对面沟通体验的视像会议系统)和机械人技术的项目负责人,她曾在销售会议上负责汇报,在年终假日聚会上总结了公司的年度业绩,还告诉了人们她身体的隐患。(长途远足依然是她身体无法负担的运动。)

“一切都变得非常现实,”艾亚斯如此评价与珍妮西丝和马蒂娜(罗斯布拉特)在移植方面的合作,“因为当你参加季度会议时,对面不是什么统计专家,或者设计临床试验的人,会议桌的另一边是马蒂娜(罗斯布拉特),她跟你说:’我希望你能实现你的目标,因为我女儿需要来自你的猪的肺。’如果出现延迟,或是有什么项目提前完成了,那些庆祝和挑战都是出于个人的。”■


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“它” 将器官捐赠给人类

发布日期:2021-10-13 16:12
|要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应;通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。



Adam Piore

【OR  商业新媒体】

位于华盛顿的美国国家儿童医学中心(Children’s National Medical Center)的一名医生曾告诉罗斯布拉特和她的伴侣比娜(Bina),她们的小女儿、当时只有9岁的珍妮西丝(Jenesis)患有一种罕见病,可能只有三年可活。珍妮西丝的心脏与肺部之间的动脉血管变窄,阻隔了氧气输送,也为她的心脏造成极大负担,因为心脏要异常艰难地通过细细的血管输送血液,就好像要用打结的水管泵水一样。这种名为肺动脉高压的病会持续恶化,除了肺移植以外没有其他获批的治疗方法,而儿童肺移植个案更几乎是闻所未闻。

“我直接动手, 自己钻研了一番,发现他说的是真的,”罗斯布拉特(Martine Rothblatt)回忆道,“这种病无药可医,所有患上此病的人都死了。”

于是,罗斯布拉特自己着手寻求治疗方法。在1990年代中期,年近40的她身家不菲,是一位航空业律师和通讯业企业家。她创办的公司包括卫星导航公司GeoStar,该公司前身是SiriusXMSatellite Radio。个人方面,罗斯布拉特也即将要转变成她一直想成为的人。不到几个月后,她就会接受变性手术,以马蒂娜的身份面对世界。

然而珍妮西丝确诊之后,罗斯布拉特连续多个晚上都在医院的地下室里,研读医学期刊上有关女儿的病的分子生物学内容。她在教科书上查阅不熟悉的术语和概念,追索注脚里提到的文章,并越来越坚信,科技能够解决女儿的病。“我只觉得自己别无选择,”她后来说,“现在我毕生的追求不是什么通过卫星移居其他星球;而是要拯救珍妮西丝。”

北卡罗来纳州的一间制药公司拥有罗斯布拉特认为具有前景的一种化合物,然而该公司却将其置之一旁,没有加以研发。那间公司的律师拒绝向个人授权,于是罗斯布拉特便创办了一间生物科技公司,组织了一个科学家团队,并说服那间制药公司接受她的投资。之后,利用Sirius 不久前举行首次公开招股(IPO)获得的大笔资金,他们将这种化合物开发成药物,经历了所需的临床试验,最终获得美国食品及药物管理局(U.S. Food and Drug Administration)的批准。这种药救了珍妮西丝,还有其他成千上万的人。

如今,罗斯布拉特的生物技术公司United Therapeutics价值约80亿美元。全世界逾10万人正依赖由这间公司生产,名为Remodulin 的救命药物,而罗斯布拉特则是美国薪酬最高的女性高层。今年36岁的珍妮西丝现在也在这间公司任职。

然而罗斯布拉特一直知道,她的任务只完成了一半。Remodulin 只能减缓病情,无法彻底根治,而且很难确定它在每名患者身上发挥的作用有多大。在未来的某一日,珍妮西丝的肺部仍有可能衰竭。唯一的长久之计依然是进行移植,而即使在肺源供应较多的年头里,需要进行肺移植的患者也只有不到1%能够获得肺源。2019年,约25万人死于末期肺衰竭,要不是在移植名单上的排名太后,就是因为其他原因无法获得肺源。

因此,罗斯布拉特再一次发誓要解决威胁女儿生命的问题。这一次面对的问题,是全球器官短缺。“我计算过了,”她说,“所以我决定要改变这个情况。”

United Therapeutics 每年的研发预算以亿计,还坐拥约20亿美元现金,这些资金支撑着罗斯布拉特和她的团队悄悄致力打造不需要器官捐赠者的制造技术。为了解决长期的器官短缺问题,几年前在马里兰州银泉市中心的United总部开始了小规模的行动,而现在通过收购及合作,这场小规模行动已经发展成为一个遍布美国的小型实验室及研究机构网络,它们都在尝试可能的解决方案。

在佛罗里达州杰克逊维尔,梅奥诊所(Mayo Clinic)的一群United工程技术人员正在测试一种肺灌注方法,这种技术可以帮助评估已受损的捐赠者肺部是否仍可用于移植。在新罕布什尔州曼彻斯特以及北卡罗来纳州的科技园区三角研究园(Research Triangle Park),United聘用了多个科学家团队,研究如何将人类干细胞植入去细胞化的(decellularized)动物器官,这是使用患者自身细胞样本实现3D打印器官的第一步。

现在,罗斯布拉特的公司正准备推进或许是最科幻的行动:在猪身上培养经过基因改造、可用于人体的器官。在阿拉巴马大学伯明翰分校,由罗斯布拉特设计的一个设施中,一些曾克隆小羊多利(第一个应用细胞核移植技术成功复制的哺乳类动物)的人员一直在帮助打造具有订制基因的一个小型猪群。每只猪至少有10个经过改造的基因,科学家说这些基因将使牠们的器官能被移植至人体,这些器官的大小更与人体器官差不多。肾脏是第一个目标器官,但不会是最后一个。几十年来,心脏移植手术普遍采用猪瓣膜,然而何不直接使用整个猪心脏呢?还有或许有朝一日能挽救珍妮西丝生命的肺部?

罗斯布拉特的团队所应对的挑战,在几十年来都曾难倒众多世界顶级的科学家。即使是接受来自人类捐赠者的器官,人体免疫系统也十分不稳定,更不用说猪的器官了。“器官必须通过几百种生物化学环节才能与人体互相配合,而药物只需要少数几个环节就能在人体中发挥作用,”罗斯布拉特说,“这在生物化学上的难度可是另一个级别的。”

一些关注United的分析师表示,这些研发的潜在突破似乎都太过遥远,无法计入他们对该公司收入的预测。但罗斯布拉特的团队在基因改造方面已经取得很大进展。该团队成功将经基因改造后的猪肾植入几只狒狒体内,而这些狒狒在接受移植后都生存了六个月以上。狒狒与人类的基因相似程度达到94%。2020年底,United 获FDA批准,将首个基因改造技术用于药物和食物。(这种基因改造技术去除了猪肉中一种常见的、会导致人体过敏反应的糖。)

该团队一直努力培育更先进的基因改造猪,供FDA审查。罗斯布拉特去年说,United最早应该能够在2022年开始使用猪的肾脏,进行经FDA批准的后期人体试验。她说,在那之后,心脏和肺部移植将不会再给人以科幻小说的感觉。她拒绝在相关内容发表前提供有关United 最新进展的资讯。

在1954年, 波士顿医生默里(Joseph Murray)成功进行了首宗人体器官移植手术,将23岁的赫里克(Ronald Herrick)的一颗肾脏移植到他的双胞胎兄弟理查(Richard Herrick)体内。由于两人的基因相似,赫里克的器官得以在兄弟体内存活,没有被理查的免疫系统当作外来物质攻击。1960年代早期,法国医生再次成功复制了该移植手术,他们使用的器官供体与受体没有血缘关係,但通过放射治疗暂时削弱了受体的免疫系统。1960年代末,活体心脏和胰腺移植得以开展,而肺和肠移植则在1980年代开始。

据非牟利组织器官共用联合网络(United Network for Organ Sharing)的数据,2019年,世界各地的医生破纪录进行了超过10万宗来自已故和活体捐赠者的器官移植。美国佔器官移植总数的40%左右,该国患者和保险公司为器官移植花费了130亿美元。

然而,器官供应与需求之间从来都有着极大的缺口。在美国,器官移植等待名单上有多达10.7万人,每9分钟就会增加一人,平均每天有17人在等待中死去。这些数字还不能完全代表真正的需求,因为不是所有人都能排进等候名单。等候名单依据的是一个复杂的公式,这个公式将移植机会偏向了那些最有可能存活的患者,以及被认为能从器官移植中受益最大的患者。单是肾脏移植就有巨大的需求:全世界有数以亿计的末期肾病患者需要依赖透析(dialysis)维持生命。

几十年来,科学家们一直梦想着研发出罗斯布拉特这样的解决方案,首先是在牛和猪身上培育心脏瓣膜,然后以化学程序处理以避免免疫系统出现排斥反应。大部份猪瓣膜在人体内可维持的时间为15年,但相比更耐用的碳基机械瓣膜,猪瓣膜有一个重大优点—使用人工机械瓣膜的患者必须终生服用抗凝血药物,以防止瓣膜周围形成可导致心脏病发作的血栓,而使用基因改造瓣膜的患者基本上可以正常生活。(在聚会上还能告诉大家自己身上有猪的零件,以博人一笑。)

然而,要培育一个完整的器官要复杂得多,也更容易引发致命的免疫反应。由于担心移植其他物种的器官可能会使潜伏在动物体内的古老反转录病毒(Retroviruses)威胁到人类,因此这个医学领域在爱滋病出现后基本上被放弃了。然而近年来,借助基因编辑技术的进步,分子生物学家得以重新绘制人体蓝图,其速度和精准度都是以往无法想像的。2015年,将基因编辑技术用于哺乳动物细胞的先驱人物丘奇(George Church)宣布,他和同事使用基因编辑技术,使猪胚胎中发现的62种反转录病毒失活。

“问题不在于能否成功,而是什么时候会成功,” EGNesis的总裁兼行政总裁塞克里(Paul Sekhri)说。EGNesis 是United的竞争对手,由丘奇参与创办,已筹资逾2.63亿美元。EGenesis今年表示,其最新从投资者手中募集的1.25亿美元资金将主要用于研究将动物肾脏移植到人体的方法,该公司的目标是在2023年进入临床试验阶段。

几位关注该公司的分析师说,他们认为罗斯布拉特有可能更快实现上述目标。“整体而言,罗斯布拉特是那种与众不同的人,”投资公司Wedbush Securities的分析师莫萨托斯(Liana Moussatos)说,“就我所见,一旦她对什么事情有想法,她就会想办法去实践。”

那是在1974年,20岁的罗斯布拉特还在读大学,到了塞席尔的一个偏远热带岛屿,一个当地人提到那里有一个世界一流的NASA卫星追踪站。当时的罗斯布拉特在世界各地到处跑,希望能在关于水门事件和越战那些令人沮丧的新闻报道外找到一些有意义的东西,她回忆说,自己被这种未来主义景象吸引,“就像蜜蜂被花吸引一样。”

那处设施坐落于印度洋中一座平顶、遍布棕榈树的山顶,她在那里认识了一位NASA工程师,后者解释了该基地两个巨大无比的白色卫星接收天线是如何从725公里之外、绕木星运行的太空飞行器接收讯号。那位工程师说,这个距离实在太远了,从发射器接收到的微弱讯号就好比从洛杉矶发现纽约市的一个电筒发出的光。

罗斯布拉特问那位工程师,如果将探测器的讯号发射器做成与接收天线一样大会怎么样?之后能不能将卫星天线做成电筒般的大小?那位工程师承认这有可能成真,罗斯布拉特由此看到了未来。“我要在轨道上建一个如房屋一样大小的卫星讯号发射天线,”她后来回忆自己当时的想法是这样的,“然后用小电筒般大小的天线连接整个世界。”

罗斯布拉特回到加州大学洛杉矶分校,写了一篇有关国际直播卫星(Direct Broadcast Satellites)的学士论文。后来她又获得了法学博士及工商管理硕士(MBA)学位,成为一名监管律师和企业家,专门从事卫星和宽频技术领域的工作。快40岁时,她已成为该领域的领军人物,与世界各地的政府和私人客户合作,共同研究如何使卫星技术商业化。她把从GeoStar 公司成功的汽车导航业务中获得的利润投资到Sirius 公司,并与她的妻子比娜一起抚养四个孩子。

但在1990年代初,珍妮西丝的气喘变得越来越频繁。她的身体以前只是难以负荷滑雪的强度,几年后却连上校车都非常困难了。她的嘴唇发紫,经常昏倒,上楼梯都成问题。1993年,她被诊断出肺动脉高压。

几个月后,Sirius 公开上市,所以钱不成问题。不久后的一天,罗斯布拉特向珍妮西丝的小儿心脏科医生展示了一小堆有关该病症的影印文章,以及曾就该病症撰写论文的40多位医生的名单。如果罗斯布拉特成立一个基金会来加速医生们的研究,这位心脏病医生是否愿意担任资助审查委员会的成员?(对方给出了肯定的回答。)

罗斯布拉特的一位受助者跟她说了Burroughs Wellcome的情况,当时这间公司是北卡罗来纳州的一间中型药物开发公司。初步结果表明,Burroughs的化合物能放鬆心脏动脉内壁的平滑肌肉组织,这可能有助于珍妮西丝这样的患者恢复正常的血液流动。但Burroughs在那不久前已经被葛兰素(Glaxo)收购,而后者停止了这项研究,同时也停止了预计年收入不足10亿美元的所有项目,并向参与研究的科学家发放了提早退休金。

罗斯布拉特前往葛兰素与相关人员见面,她十分紧张,浑身发抖。葛兰素的管理人员说,他们无意重启那种化合物的药物研发,也不会将其授权给既无临床开发技术、也没有员工的非牟利组织。于是罗斯布拉特创立了自己的公司,邀请了上述退休团队的所有成员来工作。

葛兰素时任研发主管贝尔(Bob Bell)回忆起罗斯布拉特后来某一次到访时与她会面的情景,并认为任何人将葛兰素搁置的企划开发成可行药物的可能都低于10%。事实上,在最终说服了贝尔及其上级同意授权该化合物之后,罗斯布拉特又用了一年时间才找到能将化学分子转换成可大规模生产药物的化学家—需要经历23个步骤才能安全地生产。

贝尔成了热情的支持者,最终还深深地以该交易为傲,这宗交易也救了很多人的生命,其中包括他的姐姐—现在他姐姐是United 的客户。葛兰素还可从Remodulin的利润中抽取10%的专利费。在之后多年里,这项利润已经以10亿起计。“我觉得这可能是我曾经做过的最佳商业决定,”贝尔说。

但Remodulin 只是罗斯布拉特计划的第一步。下一步,她希望掌握设计临床试验的细节,她认为这是领导一间生物技术公司的必备条件。结果,她获得了巴茨和伦敦医学院(Barts andthe London School of Medicine and Dentistry)的医学伦理博士学位。2003年,她发表了有关从动物移植器官到人类身上的博士学位论文,该论文是一本书,名为《你的生命还是我的生命:地球伦理学怎样解决异种器官移植中公共利益与私人利益的冲突》(Your Life or Mine: How Geoethics Can Resolve the Conflict Between Public and Private Interests in Xenotransplantation)。

人体在“一定程度上就是一部机器,”罗斯布拉特在书中写道,像汽车和飞机一样,如果有可能替换坏的零件,理论上就可以保持无限期地运转。她强调,尽管从去世的人或活体捐赠者身上获取器官的程序“比从制造商目录中订购后备零件要麻烦得多”,但很多人正致力解决这个问题。“由于这些行动,通过器官移植延长人类生命的科学将很快发展成熟,与延长复杂的机器设备寿命一样。”

罗斯布拉特开始研发的猪场位于维珍尼亚州的布莱克斯堡,距离维珍尼亚理工大学(Virginia Tech)的新哥特式校园不到5公里。在连绵的绿色山丘包围着的一片没有树的碎石地上,一排排长长的、货柜大小的拖车上面的几十个风扇和空气过滤器发出低沉、持续的嗡嗡声。

去年的一个下午,在其中一辆拖车里,一只巨大的母猪的臀部沾满泥土,躺在一个橙色的塑胶围栏上,五只小猪大声尖叫,互相踩着爬来爬去,争先恐后要喝奶。United 子公司Revivicor异种移植企划的负责人艾亚斯(David Ayares)指,这个组合其实不太寻常。原来,那只母猪并不是小猪的妈妈,而是比小猪们“大一些的版本”—它们都是克隆猪—全部都有着相同的遗传基因,由艾亚斯和他的团队注入胚胎的细胞核中,他们使用了艾亚斯以前的公司在1990年代克隆多利的技术。

“我们剔除了五个猪基因,加入了六个人类基因,让它与人体更相容,”艾亚斯说,“这些猪将会用在肾脏、心脏和肺移植的试验中。”

让在猪体内培育的器官与人类相容的关键在于两方面。首先,科学家必须确定并去除猪器官中最有可能触发人体免疫系统警报的所有蛋白质。然后,他们必须弄清楚,哪些人类基因能够产生让身体误以为移植器官是本来就有的,从而欺骗人体接受移植器官。

第一个任务十分艰巨。为了加快进度,罗斯布拉特的团队在实验室进行一系列测试,检测他们经过基因改造的猪细胞能否避免被人体免疫系统排斥。基因分析能一次过测量多达5万个基因的活动,看看哪些基因与器官排斥反应有关。通过这种检测,该公司能够锁定特定基因,然后用基因工程技术激活或剔除这种基因。

然而,这项工作才刚刚开始。虽然艾亚斯和他的团队表示,他们已经解决了猪肾脏甚至心脏的大部份问题,但针对猪肺进行适当的基因改造,使其能与人体免疫系统相容,这方面却远远未成功。肺部是人体对空气中病原体的最后一道防线,因此比大部份器官更容易产生排斥反应。去年,艾亚斯说他的团队将肺部存活时间从三小时提高到了一个月以上,并将在此基础上继续努力。但他们需要将存活时间提高至六个月的标准,才能开始人体试验。即使到了那一步,这项工作也仍然没结束。

“即使是United能够开始第一个肺部移植,肯定也远远称不上完美,”投资银行Oppenheimer的分析师哈辛格(Hartaj Singh)说,“它会像福特T型车(Model T Ford)一样,100年后,可能那个肺会培育得更好,更容易移植给患者。”

珍妮西丝不久前庆祝了36岁生日,身体健康状况良好,但罗斯布拉特和她的团队总觉得自己在与时间赛跑。现在,珍妮西丝是United的企业网真(Telepresence,一种能带来仿似与真人面对面沟通体验的视像会议系统)和机械人技术的项目负责人,她曾在销售会议上负责汇报,在年终假日聚会上总结了公司的年度业绩,还告诉了人们她身体的隐患。(长途远足依然是她身体无法负担的运动。)

“一切都变得非常现实,”艾亚斯如此评价与珍妮西丝和马蒂娜(罗斯布拉特)在移植方面的合作,“因为当你参加季度会议时,对面不是什么统计专家,或者设计临床试验的人,会议桌的另一边是马蒂娜(罗斯布拉特),她跟你说:’我希望你能实现你的目标,因为我女儿需要来自你的猪的肺。’如果出现延迟,或是有什么项目提前完成了,那些庆祝和挑战都是出于个人的。”■


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