摘要:礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物;“这是我们第一次真正获得明确的突破”。


【OR  商业新媒体】

被诊断出患有早期的老年痴呆症(阿尔茨海默病)时,杰弗里·博格霍夫(Jeffrey Borghoff)才51岁。此后不久,他从软件开发人员的职位上退休,并始终处于因病不能工作状态。他还迅速参加了一项实验,该实验用Biogen Inc.的一款试验性药物清除大脑中的异常的淀粉状蛋白,研究人员认为这种蛋白与老年痴呆症患者的记忆力和脑功能下降有关。从那以后,除了一次短暂的中断外,他每月都要注射一种名为阿杜那单抗(aducanumab)的药物,他认为这款药物减缓了他的认知能力下降。现年57岁的博格霍夫不能开车,因为他分不清红绿灯,但他仍然可以做饭,能与妻子金伯利(Kimberly)和他们的狗散步。他说,他的生活很充实。

现在,博格霍夫正准备迎接困难的情况:FDA将很快就阿杜那单抗作出裁决,而此前该药物已被FDA的医学专家顾问小组拒绝。FDA也可能拒绝该药物,并要求再进行多年的研究。最终,这可能迫使他去寻找另一种治疗方法参与试验——这需要时间,而很多患者根本没有这样的时间。

住在新泽西州福克特河的博格霍夫说:“我们正在为这种药物获得批准而拼命。”他还在1月份的一次患者会议上与FDA监管人员进行了对话,赞成使用Biogen药物。他说:“他们每天都在癌症、糖尿病及其他疾病方面取得进步。我们需要一些治疗老年痴呆症的药物。”

Biogen称,FDA将在6月7日做出决定。这将是该机构多年来面临的最重大的决定之一,并且无论结果如何,都将是有争议的。现有的老年痴呆症药物只能暂时改善症状。如果获得批准,阿杜那单抗可能成为有史以来第一种获准用于减缓最常见类型痴呆症病程的药物。这意味着该药可能会大受欢迎,至少给美国约600万老年痴呆症患者带来一些希望,并为其制造商带来数十亿美元的年销售额。

甚至连Biogen的药物能够进入审批都是值得注意的。在2019年初,Biogen及其在东京的合作伙伴Eisai Co.终止了两项大规模试验,理由是缺乏值得进一步研究的证据。该药似乎已注定要成为几十年来数百种失败的老年痴呆症药物之一。但后来,Biogen和Eisai出人意料地逆转了路线,将该药提交FDA审批。“这(FDA审查)是一个影响极其巨大的决定,”拉斯维加斯克利夫兰Lou Ruvo诊所脑健康中心转化研究主任、Biogen老年痴呆症治疗顾问马尔万·萨巴格(Marwan Sabbagh)说。他认为这种药物带来的好处是很大的。

Biogen的两项大型试验得出了似乎相互矛盾的结果。其中一个结果显示,高剂量的给药让患者在18个月内的功能下降速度放缓了22%。第二个试验的结果则是,该药物总体上无效。Biogen说,在失败的试验中,有些患者没有接受足够高的剂量。尽管如此,这些矛盾的结果仍然让医生和老年痴呆症研究人员产生了明显分歧。

萨巴格说:“没有人持模棱两可的态度。他们要么支持,要么反对。”

医生和老年痴呆症协会(Alzheimer’s Association)等团体表示,鉴于患者对治疗的迫切需求,现有证据已经足够了。老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略(Maria Carrillo)说:“相比于它可能无效的弊端,它能够为每天都在盼望老年痴呆症药物的人们提供一些帮助的可能性意义太重大了。对我们来说,再等五年的另一次试验是不可接受的。”

其他研究人员和医生说,基于如此不确定的证据去批准一款药物将树立一个不好的先例。这种药物可能很昂贵,必须由医疗专业人员在诊所注射,并且可能需要进行昂贵的脑部扫描以监测可能的副作用,例如脑部肿胀等。更重要的是,阿杜那单抗的益处顶多也是少量的,并且少于一些医生认为对个别患者具有临床意义的量级。

约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的流行病学家凯勒布·亚历山大(Caleb Alexander)说,现在批准该药物“将向市场传达一个关于FDA愿意勉强接受哪些东西的可怕信息,这将完全破坏我们的监管体系”。他是FDA顾问小组的成员之一,去年11月投票反对了该药。

Biogen在老年痴呆症治疗方面所涉利益巨大。在过去两年中,其股价随着阿杜那单抗的前景而急剧波动。Oppenheimer&Co.分析师杰伊·奥尔森(Jay Olson)估计,这种药物每年可能要花掉患者3万美元,每年给Biogen带来50亿美元的销售。他认为该药获得批准的机会只有三分之一。他说:“这可能是FDA面临的最不寻常的情况。”

Biogen表示,如果获得批准,美国超过600个临床场所可能会开始对患者注射这种药物。该药也可能需要患者在治疗前进行脑部扫描或脊椎穿剌检查,以确认体内存在淀粉状蛋白。Biogen首席执行官冯纳玺(Michel Vounatsos)在4月22日的投资者电话会议上说:“我们的团队目前正在努力评估这些场所和其他场所收治大量老年痴呆症患者的能力。”该公司表示,其高管无法进一步发表评论。

二、三十年来,研究人员一直将淀粉状蛋白作为攻克目标,该蛋白是阻塞许多老年痴呆症患者大脑的异常蛋白质。它于1906年由阿诺斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次发现,但直到1990年代,该病罕见的遗传性形式与淀粉状蛋白形成关联后,它才成为研究人员的焦点。

然而,多年来,至少有25次针对淀粉状蛋白的大规模药物试验均未能减缓这种疾病的病程。令人失望的过去并未阻止其它公司介入,礼来(Eli Lilly&Co.)和罗氏(Roche Holding AG)等公司也开始寻求突破性的淀粉状蛋白药物。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的生物学家乔治·佩里(George Perry)说:“大家所知的最聪明的人和最有钱的人都在斥资研究淀粉状蛋白。”他认为对淀粉状蛋白的高度关注耽误了对其它有前途疗法的研究。

过去二十多年来,礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物。最终,在3月,该公司报告了其抗淀粉状蛋白的抗体多纳单抗(Donanemab)让患者的认知度下降减缓了32%。礼来首席执行官戴维·里克斯(David Ricks)说:“这是我们第一次真正获得明确的突破。”目前该药正在进行III期试验,以确认疗效。

在所有基于淀粉状蛋白的药物中,Biogen公司的药物是最接近获批的。在2015年的一项早期试验显示出有希望的结果之后,Biogen开始了两项最终阶段的试验,这些试验最终招募了3200多名患有早期老年痴呆症的人。当该公司在统计分析显示该药物不太可能有效并于2019年3月停止试验后,它悄悄指派了数十名科学家对数据进行梳理,以找出问题所在。随着更多患者随访数据的加入,一些奇怪的事情出现了:一项试验的结果转为了阳性。Biogen的科学家还注意到,在仍显示阴性结果的第二项试验中,患者接受的药物剂量较低,这可能是结果不同的原因。在2019年10月,Biogen改变了说法,宣称其中一项试验到底还是成功了,从而复活了这款药。一些老年痴呆症的研究人员仍然持怀疑态度。他们认为需要进行第三次大型试验来最终确定结果。

Biogen于2020年7月申请批准。11月4日,其股价飙升,当时FDA的工作人员与Biogen发布了一份联合报告,该机构在报告中称这款药背后的证据“极具说服力”。(通常,FDA会发布自己的报告。)但两天后,审查了相关证据的FDA独立顾问专家组却给出了暗淡得多的观点。它以8票赞成、1票反对、2票弃权的投票结果认定,一项成功的试验不足以证明该药有效。专家组成员、华盛顿大学的一个统计学家称,Biogen对于为何只有一个试验成功的事后解释就像是“德克萨斯神枪手谬论”——即一个人先开枪,然后在子弹落点画出靶心。

尽管顾问专家组的投票没有约束力,但FDA很少违背这种一边倒的投票结果。Oppenheimer分析师奥尔森表示,该机构可能会设法批准该药,并要求Biogen公司进行另一项大规模研究,就像对某些抗癌药所采取的做法那样。

联邦Medicare计划是否覆盖这款药物的成本仍不确定。5月5日,非营利组织临床和经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)发布一份报告草稿称,阿杜那单抗的数据“不足”且“矛盾”。(该组织专门评估药物成本效益问题,其结论备受支付方的关注。)该尽管如此,健康保险公司信诺公司(Cigna Corp.)仍在为可能出现的大量患者询问做准备。信诺首席临床官史蒂夫·米勒(Steve Miller)说:“病人的需求将很快出现。有很多人在等待这款产品。”撰文/Robert Langreth 

总之 迄今尚无药物能减缓老年痴呆症的病程。由于没有其他替代疗法,FDA正在考虑使用Biogen药物。但这种药物仅取得了很小的成功,从而引发了争议。■


(注:本文仅代表作者个人观点。责编邮箱    info@or123.net)



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治疗老年痴呆症的药物终于出现了?

发布日期:2021-06-07 12:26
摘要:礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物;“这是我们第一次真正获得明确的突破”。


【OR  商业新媒体】

被诊断出患有早期的老年痴呆症(阿尔茨海默病)时,杰弗里·博格霍夫(Jeffrey Borghoff)才51岁。此后不久,他从软件开发人员的职位上退休,并始终处于因病不能工作状态。他还迅速参加了一项实验,该实验用Biogen Inc.的一款试验性药物清除大脑中的异常的淀粉状蛋白,研究人员认为这种蛋白与老年痴呆症患者的记忆力和脑功能下降有关。从那以后,除了一次短暂的中断外,他每月都要注射一种名为阿杜那单抗(aducanumab)的药物,他认为这款药物减缓了他的认知能力下降。现年57岁的博格霍夫不能开车,因为他分不清红绿灯,但他仍然可以做饭,能与妻子金伯利(Kimberly)和他们的狗散步。他说,他的生活很充实。

现在,博格霍夫正准备迎接困难的情况:FDA将很快就阿杜那单抗作出裁决,而此前该药物已被FDA的医学专家顾问小组拒绝。FDA也可能拒绝该药物,并要求再进行多年的研究。最终,这可能迫使他去寻找另一种治疗方法参与试验——这需要时间,而很多患者根本没有这样的时间。

住在新泽西州福克特河的博格霍夫说:“我们正在为这种药物获得批准而拼命。”他还在1月份的一次患者会议上与FDA监管人员进行了对话,赞成使用Biogen药物。他说:“他们每天都在癌症、糖尿病及其他疾病方面取得进步。我们需要一些治疗老年痴呆症的药物。”

Biogen称,FDA将在6月7日做出决定。这将是该机构多年来面临的最重大的决定之一,并且无论结果如何,都将是有争议的。现有的老年痴呆症药物只能暂时改善症状。如果获得批准,阿杜那单抗可能成为有史以来第一种获准用于减缓最常见类型痴呆症病程的药物。这意味着该药可能会大受欢迎,至少给美国约600万老年痴呆症患者带来一些希望,并为其制造商带来数十亿美元的年销售额。

甚至连Biogen的药物能够进入审批都是值得注意的。在2019年初,Biogen及其在东京的合作伙伴Eisai Co.终止了两项大规模试验,理由是缺乏值得进一步研究的证据。该药似乎已注定要成为几十年来数百种失败的老年痴呆症药物之一。但后来,Biogen和Eisai出人意料地逆转了路线,将该药提交FDA审批。“这(FDA审查)是一个影响极其巨大的决定,”拉斯维加斯克利夫兰Lou Ruvo诊所脑健康中心转化研究主任、Biogen老年痴呆症治疗顾问马尔万·萨巴格(Marwan Sabbagh)说。他认为这种药物带来的好处是很大的。

Biogen的两项大型试验得出了似乎相互矛盾的结果。其中一个结果显示,高剂量的给药让患者在18个月内的功能下降速度放缓了22%。第二个试验的结果则是,该药物总体上无效。Biogen说,在失败的试验中,有些患者没有接受足够高的剂量。尽管如此,这些矛盾的结果仍然让医生和老年痴呆症研究人员产生了明显分歧。

萨巴格说:“没有人持模棱两可的态度。他们要么支持,要么反对。”

医生和老年痴呆症协会(Alzheimer’s Association)等团体表示,鉴于患者对治疗的迫切需求,现有证据已经足够了。老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略(Maria Carrillo)说:“相比于它可能无效的弊端,它能够为每天都在盼望老年痴呆症药物的人们提供一些帮助的可能性意义太重大了。对我们来说,再等五年的另一次试验是不可接受的。”

其他研究人员和医生说,基于如此不确定的证据去批准一款药物将树立一个不好的先例。这种药物可能很昂贵,必须由医疗专业人员在诊所注射,并且可能需要进行昂贵的脑部扫描以监测可能的副作用,例如脑部肿胀等。更重要的是,阿杜那单抗的益处顶多也是少量的,并且少于一些医生认为对个别患者具有临床意义的量级。

约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的流行病学家凯勒布·亚历山大(Caleb Alexander)说,现在批准该药物“将向市场传达一个关于FDA愿意勉强接受哪些东西的可怕信息,这将完全破坏我们的监管体系”。他是FDA顾问小组的成员之一,去年11月投票反对了该药。

Biogen在老年痴呆症治疗方面所涉利益巨大。在过去两年中,其股价随着阿杜那单抗的前景而急剧波动。Oppenheimer&Co.分析师杰伊·奥尔森(Jay Olson)估计,这种药物每年可能要花掉患者3万美元,每年给Biogen带来50亿美元的销售。他认为该药获得批准的机会只有三分之一。他说:“这可能是FDA面临的最不寻常的情况。”

Biogen表示,如果获得批准,美国超过600个临床场所可能会开始对患者注射这种药物。该药也可能需要患者在治疗前进行脑部扫描或脊椎穿剌检查,以确认体内存在淀粉状蛋白。Biogen首席执行官冯纳玺(Michel Vounatsos)在4月22日的投资者电话会议上说:“我们的团队目前正在努力评估这些场所和其他场所收治大量老年痴呆症患者的能力。”该公司表示,其高管无法进一步发表评论。

二、三十年来,研究人员一直将淀粉状蛋白作为攻克目标,该蛋白是阻塞许多老年痴呆症患者大脑的异常蛋白质。它于1906年由阿诺斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次发现,但直到1990年代,该病罕见的遗传性形式与淀粉状蛋白形成关联后,它才成为研究人员的焦点。

然而,多年来,至少有25次针对淀粉状蛋白的大规模药物试验均未能减缓这种疾病的病程。令人失望的过去并未阻止其它公司介入,礼来(Eli Lilly&Co.)和罗氏(Roche Holding AG)等公司也开始寻求突破性的淀粉状蛋白药物。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的生物学家乔治·佩里(George Perry)说:“大家所知的最聪明的人和最有钱的人都在斥资研究淀粉状蛋白。”他认为对淀粉状蛋白的高度关注耽误了对其它有前途疗法的研究。

过去二十多年来,礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物。最终,在3月,该公司报告了其抗淀粉状蛋白的抗体多纳单抗(Donanemab)让患者的认知度下降减缓了32%。礼来首席执行官戴维·里克斯(David Ricks)说:“这是我们第一次真正获得明确的突破。”目前该药正在进行III期试验,以确认疗效。

在所有基于淀粉状蛋白的药物中,Biogen公司的药物是最接近获批的。在2015年的一项早期试验显示出有希望的结果之后,Biogen开始了两项最终阶段的试验,这些试验最终招募了3200多名患有早期老年痴呆症的人。当该公司在统计分析显示该药物不太可能有效并于2019年3月停止试验后,它悄悄指派了数十名科学家对数据进行梳理,以找出问题所在。随着更多患者随访数据的加入,一些奇怪的事情出现了:一项试验的结果转为了阳性。Biogen的科学家还注意到,在仍显示阴性结果的第二项试验中,患者接受的药物剂量较低,这可能是结果不同的原因。在2019年10月,Biogen改变了说法,宣称其中一项试验到底还是成功了,从而复活了这款药。一些老年痴呆症的研究人员仍然持怀疑态度。他们认为需要进行第三次大型试验来最终确定结果。

Biogen于2020年7月申请批准。11月4日,其股价飙升,当时FDA的工作人员与Biogen发布了一份联合报告,该机构在报告中称这款药背后的证据“极具说服力”。(通常,FDA会发布自己的报告。)但两天后,审查了相关证据的FDA独立顾问专家组却给出了暗淡得多的观点。它以8票赞成、1票反对、2票弃权的投票结果认定,一项成功的试验不足以证明该药有效。专家组成员、华盛顿大学的一个统计学家称,Biogen对于为何只有一个试验成功的事后解释就像是“德克萨斯神枪手谬论”——即一个人先开枪,然后在子弹落点画出靶心。

尽管顾问专家组的投票没有约束力,但FDA很少违背这种一边倒的投票结果。Oppenheimer分析师奥尔森表示,该机构可能会设法批准该药,并要求Biogen公司进行另一项大规模研究,就像对某些抗癌药所采取的做法那样。

联邦Medicare计划是否覆盖这款药物的成本仍不确定。5月5日,非营利组织临床和经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)发布一份报告草稿称,阿杜那单抗的数据“不足”且“矛盾”。(该组织专门评估药物成本效益问题,其结论备受支付方的关注。)该尽管如此,健康保险公司信诺公司(Cigna Corp.)仍在为可能出现的大量患者询问做准备。信诺首席临床官史蒂夫·米勒(Steve Miller)说:“病人的需求将很快出现。有很多人在等待这款产品。”撰文/Robert Langreth 

总之 迄今尚无药物能减缓老年痴呆症的病程。由于没有其他替代疗法,FDA正在考虑使用Biogen药物。但这种药物仅取得了很小的成功,从而引发了争议。■


(注:本文仅代表作者个人观点。责编邮箱    info@or123.net)



摘要:礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物;“这是我们第一次真正获得明确的突破”。


【OR  商业新媒体】

被诊断出患有早期的老年痴呆症(阿尔茨海默病)时,杰弗里·博格霍夫(Jeffrey Borghoff)才51岁。此后不久,他从软件开发人员的职位上退休,并始终处于因病不能工作状态。他还迅速参加了一项实验,该实验用Biogen Inc.的一款试验性药物清除大脑中的异常的淀粉状蛋白,研究人员认为这种蛋白与老年痴呆症患者的记忆力和脑功能下降有关。从那以后,除了一次短暂的中断外,他每月都要注射一种名为阿杜那单抗(aducanumab)的药物,他认为这款药物减缓了他的认知能力下降。现年57岁的博格霍夫不能开车,因为他分不清红绿灯,但他仍然可以做饭,能与妻子金伯利(Kimberly)和他们的狗散步。他说,他的生活很充实。

现在,博格霍夫正准备迎接困难的情况:FDA将很快就阿杜那单抗作出裁决,而此前该药物已被FDA的医学专家顾问小组拒绝。FDA也可能拒绝该药物,并要求再进行多年的研究。最终,这可能迫使他去寻找另一种治疗方法参与试验——这需要时间,而很多患者根本没有这样的时间。

住在新泽西州福克特河的博格霍夫说:“我们正在为这种药物获得批准而拼命。”他还在1月份的一次患者会议上与FDA监管人员进行了对话,赞成使用Biogen药物。他说:“他们每天都在癌症、糖尿病及其他疾病方面取得进步。我们需要一些治疗老年痴呆症的药物。”

Biogen称,FDA将在6月7日做出决定。这将是该机构多年来面临的最重大的决定之一,并且无论结果如何,都将是有争议的。现有的老年痴呆症药物只能暂时改善症状。如果获得批准,阿杜那单抗可能成为有史以来第一种获准用于减缓最常见类型痴呆症病程的药物。这意味着该药可能会大受欢迎,至少给美国约600万老年痴呆症患者带来一些希望,并为其制造商带来数十亿美元的年销售额。

甚至连Biogen的药物能够进入审批都是值得注意的。在2019年初,Biogen及其在东京的合作伙伴Eisai Co.终止了两项大规模试验,理由是缺乏值得进一步研究的证据。该药似乎已注定要成为几十年来数百种失败的老年痴呆症药物之一。但后来,Biogen和Eisai出人意料地逆转了路线,将该药提交FDA审批。“这(FDA审查)是一个影响极其巨大的决定,”拉斯维加斯克利夫兰Lou Ruvo诊所脑健康中心转化研究主任、Biogen老年痴呆症治疗顾问马尔万·萨巴格(Marwan Sabbagh)说。他认为这种药物带来的好处是很大的。

Biogen的两项大型试验得出了似乎相互矛盾的结果。其中一个结果显示,高剂量的给药让患者在18个月内的功能下降速度放缓了22%。第二个试验的结果则是,该药物总体上无效。Biogen说,在失败的试验中,有些患者没有接受足够高的剂量。尽管如此,这些矛盾的结果仍然让医生和老年痴呆症研究人员产生了明显分歧。

萨巴格说:“没有人持模棱两可的态度。他们要么支持,要么反对。”

医生和老年痴呆症协会(Alzheimer’s Association)等团体表示,鉴于患者对治疗的迫切需求,现有证据已经足够了。老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略(Maria Carrillo)说:“相比于它可能无效的弊端,它能够为每天都在盼望老年痴呆症药物的人们提供一些帮助的可能性意义太重大了。对我们来说,再等五年的另一次试验是不可接受的。”

其他研究人员和医生说,基于如此不确定的证据去批准一款药物将树立一个不好的先例。这种药物可能很昂贵,必须由医疗专业人员在诊所注射,并且可能需要进行昂贵的脑部扫描以监测可能的副作用,例如脑部肿胀等。更重要的是,阿杜那单抗的益处顶多也是少量的,并且少于一些医生认为对个别患者具有临床意义的量级。

约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的流行病学家凯勒布·亚历山大(Caleb Alexander)说,现在批准该药物“将向市场传达一个关于FDA愿意勉强接受哪些东西的可怕信息,这将完全破坏我们的监管体系”。他是FDA顾问小组的成员之一,去年11月投票反对了该药。

Biogen在老年痴呆症治疗方面所涉利益巨大。在过去两年中,其股价随着阿杜那单抗的前景而急剧波动。Oppenheimer&Co.分析师杰伊·奥尔森(Jay Olson)估计,这种药物每年可能要花掉患者3万美元,每年给Biogen带来50亿美元的销售。他认为该药获得批准的机会只有三分之一。他说:“这可能是FDA面临的最不寻常的情况。”

Biogen表示,如果获得批准,美国超过600个临床场所可能会开始对患者注射这种药物。该药也可能需要患者在治疗前进行脑部扫描或脊椎穿剌检查,以确认体内存在淀粉状蛋白。Biogen首席执行官冯纳玺(Michel Vounatsos)在4月22日的投资者电话会议上说:“我们的团队目前正在努力评估这些场所和其他场所收治大量老年痴呆症患者的能力。”该公司表示,其高管无法进一步发表评论。

二、三十年来,研究人员一直将淀粉状蛋白作为攻克目标,该蛋白是阻塞许多老年痴呆症患者大脑的异常蛋白质。它于1906年由阿诺斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次发现,但直到1990年代,该病罕见的遗传性形式与淀粉状蛋白形成关联后,它才成为研究人员的焦点。

然而,多年来,至少有25次针对淀粉状蛋白的大规模药物试验均未能减缓这种疾病的病程。令人失望的过去并未阻止其它公司介入,礼来(Eli Lilly&Co.)和罗氏(Roche Holding AG)等公司也开始寻求突破性的淀粉状蛋白药物。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的生物学家乔治·佩里(George Perry)说:“大家所知的最聪明的人和最有钱的人都在斥资研究淀粉状蛋白。”他认为对淀粉状蛋白的高度关注耽误了对其它有前途疗法的研究。

过去二十多年来,礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物。最终,在3月,该公司报告了其抗淀粉状蛋白的抗体多纳单抗(Donanemab)让患者的认知度下降减缓了32%。礼来首席执行官戴维·里克斯(David Ricks)说:“这是我们第一次真正获得明确的突破。”目前该药正在进行III期试验,以确认疗效。

在所有基于淀粉状蛋白的药物中,Biogen公司的药物是最接近获批的。在2015年的一项早期试验显示出有希望的结果之后,Biogen开始了两项最终阶段的试验,这些试验最终招募了3200多名患有早期老年痴呆症的人。当该公司在统计分析显示该药物不太可能有效并于2019年3月停止试验后,它悄悄指派了数十名科学家对数据进行梳理,以找出问题所在。随着更多患者随访数据的加入,一些奇怪的事情出现了:一项试验的结果转为了阳性。Biogen的科学家还注意到,在仍显示阴性结果的第二项试验中,患者接受的药物剂量较低,这可能是结果不同的原因。在2019年10月,Biogen改变了说法,宣称其中一项试验到底还是成功了,从而复活了这款药。一些老年痴呆症的研究人员仍然持怀疑态度。他们认为需要进行第三次大型试验来最终确定结果。

Biogen于2020年7月申请批准。11月4日,其股价飙升,当时FDA的工作人员与Biogen发布了一份联合报告,该机构在报告中称这款药背后的证据“极具说服力”。(通常,FDA会发布自己的报告。)但两天后,审查了相关证据的FDA独立顾问专家组却给出了暗淡得多的观点。它以8票赞成、1票反对、2票弃权的投票结果认定,一项成功的试验不足以证明该药有效。专家组成员、华盛顿大学的一个统计学家称,Biogen对于为何只有一个试验成功的事后解释就像是“德克萨斯神枪手谬论”——即一个人先开枪,然后在子弹落点画出靶心。

尽管顾问专家组的投票没有约束力,但FDA很少违背这种一边倒的投票结果。Oppenheimer分析师奥尔森表示,该机构可能会设法批准该药,并要求Biogen公司进行另一项大规模研究,就像对某些抗癌药所采取的做法那样。

联邦Medicare计划是否覆盖这款药物的成本仍不确定。5月5日,非营利组织临床和经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)发布一份报告草稿称,阿杜那单抗的数据“不足”且“矛盾”。(该组织专门评估药物成本效益问题,其结论备受支付方的关注。)该尽管如此,健康保险公司信诺公司(Cigna Corp.)仍在为可能出现的大量患者询问做准备。信诺首席临床官史蒂夫·米勒(Steve Miller)说:“病人的需求将很快出现。有很多人在等待这款产品。”撰文/Robert Langreth 

总之 迄今尚无药物能减缓老年痴呆症的病程。由于没有其他替代疗法,FDA正在考虑使用Biogen药物。但这种药物仅取得了很小的成功,从而引发了争议。■


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摘要:礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物;“这是我们第一次真正获得明确的突破”。


【OR  商业新媒体】

被诊断出患有早期的老年痴呆症(阿尔茨海默病)时,杰弗里·博格霍夫(Jeffrey Borghoff)才51岁。此后不久,他从软件开发人员的职位上退休,并始终处于因病不能工作状态。他还迅速参加了一项实验,该实验用Biogen Inc.的一款试验性药物清除大脑中的异常的淀粉状蛋白,研究人员认为这种蛋白与老年痴呆症患者的记忆力和脑功能下降有关。从那以后,除了一次短暂的中断外,他每月都要注射一种名为阿杜那单抗(aducanumab)的药物,他认为这款药物减缓了他的认知能力下降。现年57岁的博格霍夫不能开车,因为他分不清红绿灯,但他仍然可以做饭,能与妻子金伯利(Kimberly)和他们的狗散步。他说,他的生活很充实。

现在,博格霍夫正准备迎接困难的情况:FDA将很快就阿杜那单抗作出裁决,而此前该药物已被FDA的医学专家顾问小组拒绝。FDA也可能拒绝该药物,并要求再进行多年的研究。最终,这可能迫使他去寻找另一种治疗方法参与试验——这需要时间,而很多患者根本没有这样的时间。

住在新泽西州福克特河的博格霍夫说:“我们正在为这种药物获得批准而拼命。”他还在1月份的一次患者会议上与FDA监管人员进行了对话,赞成使用Biogen药物。他说:“他们每天都在癌症、糖尿病及其他疾病方面取得进步。我们需要一些治疗老年痴呆症的药物。”

Biogen称,FDA将在6月7日做出决定。这将是该机构多年来面临的最重大的决定之一,并且无论结果如何,都将是有争议的。现有的老年痴呆症药物只能暂时改善症状。如果获得批准,阿杜那单抗可能成为有史以来第一种获准用于减缓最常见类型痴呆症病程的药物。这意味着该药可能会大受欢迎,至少给美国约600万老年痴呆症患者带来一些希望,并为其制造商带来数十亿美元的年销售额。

甚至连Biogen的药物能够进入审批都是值得注意的。在2019年初,Biogen及其在东京的合作伙伴Eisai Co.终止了两项大规模试验,理由是缺乏值得进一步研究的证据。该药似乎已注定要成为几十年来数百种失败的老年痴呆症药物之一。但后来,Biogen和Eisai出人意料地逆转了路线,将该药提交FDA审批。“这(FDA审查)是一个影响极其巨大的决定,”拉斯维加斯克利夫兰Lou Ruvo诊所脑健康中心转化研究主任、Biogen老年痴呆症治疗顾问马尔万·萨巴格(Marwan Sabbagh)说。他认为这种药物带来的好处是很大的。

Biogen的两项大型试验得出了似乎相互矛盾的结果。其中一个结果显示,高剂量的给药让患者在18个月内的功能下降速度放缓了22%。第二个试验的结果则是,该药物总体上无效。Biogen说,在失败的试验中,有些患者没有接受足够高的剂量。尽管如此,这些矛盾的结果仍然让医生和老年痴呆症研究人员产生了明显分歧。

萨巴格说:“没有人持模棱两可的态度。他们要么支持,要么反对。”

医生和老年痴呆症协会(Alzheimer’s Association)等团体表示,鉴于患者对治疗的迫切需求,现有证据已经足够了。老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略(Maria Carrillo)说:“相比于它可能无效的弊端,它能够为每天都在盼望老年痴呆症药物的人们提供一些帮助的可能性意义太重大了。对我们来说,再等五年的另一次试验是不可接受的。”

其他研究人员和医生说,基于如此不确定的证据去批准一款药物将树立一个不好的先例。这种药物可能很昂贵,必须由医疗专业人员在诊所注射,并且可能需要进行昂贵的脑部扫描以监测可能的副作用,例如脑部肿胀等。更重要的是,阿杜那单抗的益处顶多也是少量的,并且少于一些医生认为对个别患者具有临床意义的量级。

约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的流行病学家凯勒布·亚历山大(Caleb Alexander)说,现在批准该药物“将向市场传达一个关于FDA愿意勉强接受哪些东西的可怕信息,这将完全破坏我们的监管体系”。他是FDA顾问小组的成员之一,去年11月投票反对了该药。

Biogen在老年痴呆症治疗方面所涉利益巨大。在过去两年中,其股价随着阿杜那单抗的前景而急剧波动。Oppenheimer&Co.分析师杰伊·奥尔森(Jay Olson)估计,这种药物每年可能要花掉患者3万美元,每年给Biogen带来50亿美元的销售。他认为该药获得批准的机会只有三分之一。他说:“这可能是FDA面临的最不寻常的情况。”

Biogen表示,如果获得批准,美国超过600个临床场所可能会开始对患者注射这种药物。该药也可能需要患者在治疗前进行脑部扫描或脊椎穿剌检查,以确认体内存在淀粉状蛋白。Biogen首席执行官冯纳玺(Michel Vounatsos)在4月22日的投资者电话会议上说:“我们的团队目前正在努力评估这些场所和其他场所收治大量老年痴呆症患者的能力。”该公司表示,其高管无法进一步发表评论。

二、三十年来,研究人员一直将淀粉状蛋白作为攻克目标,该蛋白是阻塞许多老年痴呆症患者大脑的异常蛋白质。它于1906年由阿诺斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次发现,但直到1990年代,该病罕见的遗传性形式与淀粉状蛋白形成关联后,它才成为研究人员的焦点。

然而,多年来,至少有25次针对淀粉状蛋白的大规模药物试验均未能减缓这种疾病的病程。令人失望的过去并未阻止其它公司介入,礼来(Eli Lilly&Co.)和罗氏(Roche Holding AG)等公司也开始寻求突破性的淀粉状蛋白药物。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的生物学家乔治·佩里(George Perry)说:“大家所知的最聪明的人和最有钱的人都在斥资研究淀粉状蛋白。”他认为对淀粉状蛋白的高度关注耽误了对其它有前途疗法的研究。

过去二十多年来,礼来耗资数十亿美元,测试了多款被证明无效的老年痴呆症药物。最终,在3月,该公司报告了其抗淀粉状蛋白的抗体多纳单抗(Donanemab)让患者的认知度下降减缓了32%。礼来首席执行官戴维·里克斯(David Ricks)说:“这是我们第一次真正获得明确的突破。”目前该药正在进行III期试验,以确认疗效。

在所有基于淀粉状蛋白的药物中,Biogen公司的药物是最接近获批的。在2015年的一项早期试验显示出有希望的结果之后,Biogen开始了两项最终阶段的试验,这些试验最终招募了3200多名患有早期老年痴呆症的人。当该公司在统计分析显示该药物不太可能有效并于2019年3月停止试验后,它悄悄指派了数十名科学家对数据进行梳理,以找出问题所在。随着更多患者随访数据的加入,一些奇怪的事情出现了:一项试验的结果转为了阳性。Biogen的科学家还注意到,在仍显示阴性结果的第二项试验中,患者接受的药物剂量较低,这可能是结果不同的原因。在2019年10月,Biogen改变了说法,宣称其中一项试验到底还是成功了,从而复活了这款药。一些老年痴呆症的研究人员仍然持怀疑态度。他们认为需要进行第三次大型试验来最终确定结果。

Biogen于2020年7月申请批准。11月4日,其股价飙升,当时FDA的工作人员与Biogen发布了一份联合报告,该机构在报告中称这款药背后的证据“极具说服力”。(通常,FDA会发布自己的报告。)但两天后,审查了相关证据的FDA独立顾问专家组却给出了暗淡得多的观点。它以8票赞成、1票反对、2票弃权的投票结果认定,一项成功的试验不足以证明该药有效。专家组成员、华盛顿大学的一个统计学家称,Biogen对于为何只有一个试验成功的事后解释就像是“德克萨斯神枪手谬论”——即一个人先开枪,然后在子弹落点画出靶心。

尽管顾问专家组的投票没有约束力,但FDA很少违背这种一边倒的投票结果。Oppenheimer分析师奥尔森表示,该机构可能会设法批准该药,并要求Biogen公司进行另一项大规模研究,就像对某些抗癌药所采取的做法那样。

联邦Medicare计划是否覆盖这款药物的成本仍不确定。5月5日,非营利组织临床和经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)发布一份报告草稿称,阿杜那单抗的数据“不足”且“矛盾”。(该组织专门评估药物成本效益问题,其结论备受支付方的关注。)该尽管如此,健康保险公司信诺公司(Cigna Corp.)仍在为可能出现的大量患者询问做准备。信诺首席临床官史蒂夫·米勒(Steve Miller)说:“病人的需求将很快出现。有很多人在等待这款产品。”撰文/Robert Langreth 

总之 迄今尚无药物能减缓老年痴呆症的病程。由于没有其他替代疗法,FDA正在考虑使用Biogen药物。但这种药物仅取得了很小的成功,从而引发了争议。■


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